[发明专利]一种托法替尼中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种托法替尼中间体的合成方法，所述顺‑(4‑甲基哌啶‑3‑基)氨基甲酸甲酯的合成是以(4‑甲基吡啶‑3‑基)氨基甲酸甲酯为起始原料，以碘化钐为加氢剂,以水为氢源发生反应生成的。本发明副产物少，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的新的合成方法。

背景技术：

顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯为一种重要的医药中产体，其结构式如下：

关于顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成，目前方法主要是(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯在铑类催化剂及钯碳催化剂下，高压的加氢反应。如CN201510104199.7，CN200680027901等。此类方法最大的问题是对设备要求较高，需要高压反应釜，安全风险较大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如下：

其合成方案，优选步骤如下：

室温下，向反应瓶中加入0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH12，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得无色液体。即为产品。

其中所述的氢氧化钠水溶液、饱和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用，所述乙酸乙酯均可回收后重复使用。

本发明与现有技术相比，其优势在于：

1.相对于传统钯或铑的催化氢化方法，本发明虽然成本要偏高，但其以水作为氢源，不需要氢气高压反应，安全性有所提升，对反应设备要求也有所降低，化工厂或药厂常见的搪瓷反应釜即可做此类反应，而且后期分离简便，操作简单，便于工业化生产；

2.相对于传统催化氢化方法，本发明由于碘化钐反应活性较强，平行反应中，反应约1～2小时即可使原料转化完全，无须像传统催化氢化那样回流长达24～48小时左右，时间显著缩短，同时收率也与传统方法相当，可达92～96％。

附图说明

图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。

图2为反应路线图，同时为摘要附图。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。

室温下，向反应瓶中加入600ml(0.06mol)0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、1.66g(0.01mol)(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加9.9ml纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入600ml 2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入600ml乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH12，600ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得1.65g无色液体。即为产品,收率95.8％,GC检测含量为98.15％。

产品的GC检测结果参见图1。

核磁数据：