[发明专利]一种凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用，属于医药领域。本发明公开的凝胶药物缓释制剂主要由凝胶载体材料、有效量的药物和溶媒组成，以及所述凝胶药物缓释制剂能够实现秋水仙碱药物的缓慢释放，并且所述凝胶药物缓释制剂具有热致凝胶化的性质，在室温时处于溶液状态，在4‑37℃时转变为凝胶状态，可通过注射方式方便地给药。此外所述凝胶药物缓释制剂在体内原位成胶后，能够原位释放药物从而局部给药，减少全身毒副作用，并通过缓慢释放，取得长效的抗炎症和抗纤维化作用，适于市面推广与应用。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用，具体涉及一种治疗心肌梗死的长效缓释制剂及其制备方法。

技术背景

心肌梗死是由于冠状动脉血流中断导致心肌缺血缺氧发生坏死，可引起心力衰竭、心源性休克或心脏骤停，是世界主要的疾病死亡原因之一。

除缺血缺氧引起的心肌损伤，心肌梗死局部过度的炎症反应是心脏结构和功能恶化的重要因素。炎症反应能够促进心肌细胞的凋亡并加速细胞外基质的合成，导致心肌纤维化、心肌重塑和心功能障碍。探索新的抗炎治疗方案，以期减轻急性心肌梗死后局部炎症，则将有助于减少心肌梗死后的心肌损伤并改善心肌修复，从而抑制心肌重塑，改善患者预后。

秋水仙碱是一种生物碱，提取自百合科植物秋水仙，可抑制有丝分裂、破坏纺锤体、使染色体停滞在分裂中期，可明显抑制纤维细胞增生；同时也可干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性，抑制粒细胞向炎症区域游走而发挥抗炎作用。临床常用于痛风(抗炎)、抗肿瘤(抗有丝分裂)的治疗，但因为其用药窗口窄，易造成全身毒副作用，而仅作短期治疗。

最近研究发现，秋水仙碱可减轻心肌梗死局部过度炎症反应，抑制心肌纤维化，从而起到治疗心梗的作用。然而如何有效利用秋水仙碱治疗心肌梗死又不引起明显的全身毒副作用仍然是临床上面临的巨大挑战。

发明内容

本发明为了解决上述的秋水仙碱用药窗口窄且易引起全身毒性问题，通过将秋水仙碱药物载入PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶中制备了一种治疗心肌梗死的长效缓释制剂。心梗后(超声引导下)进行局部原位注射以发挥抑制局部过炎症反应和抗心肌纤维化的作用。而秋水仙碱药物能够在低温时载入聚合物水溶液中，并在进入体内后原位形成凝胶，在药物扩散作用下实现平稳而缓慢的释放，从而实现秋水仙碱药物的原位递送和局部持续平稳给药。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种凝胶药物缓释制剂，是以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体，以秋水仙碱为所载药物以及溶媒三者共同组成，该凝胶缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：

聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物5-40wt％，优选为15-30wt％；

秋水仙碱0.25-10mg/mL；

余量为溶媒。

本发明的秋水仙碱药物在各个浓度下，因为释放动力学不受载药量的影响，释放周期内的毒副作用只和总剂量有关，以小鼠为模型，秋水仙碱的有效载药量为0.5-2.5mg/kg；根据人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值，由20g小鼠推广到70kg成人，秋水仙碱的有效载药量为0.055-0.275mg/kg。

本发明公开的凝胶载体材料—两亲性嵌段共聚物的组成如下：

(1)聚乙二醇的平均分子量为600至20000，含量为10-90wt％，优选为25-50wt％，记为A聚合物嵌段；

(2)聚酯的含量为10-90wt％，优选为50-75wt％，记为B聚合物嵌段；

(3)所述B嵌段为所述B嵌段为聚(DL-乳酸-乙醇酸)PLGA、聚(L-乳酸-乙醇酸)PLLGA、聚(D-乳酸-乙醇酸)PDLGA、聚(DL-乳酸)PLA、聚(L-乳酸)PLLA、聚(D-乳酸)PDLA中的一种；