[发明专利]一种具有人醛糖还原酶抑制剂作用的复方制剂的制备方法和用途

说明书

本发明提供了提供一种具有人醛糖还原酶抑制剂作用的复方制剂的制备方法和用途，该复方药物由小茴香、芦荟、蒺藜、玫瑰花瓣、诃子肉、熏鲁香、盒果藤根7味药材组方，采用溶剂提取、挥发油包合、浓缩、干燥，添加常规辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂。该复方制剂具有清脑明目、通滞止痛的作用。通过液质分析，组方中主要成分以芦荟苷A/B等为代表的蒽醌类物质和以鞣花酸、没食子酸为代表的多酚类物质。芦荟苷有清热解毒、通滞导泄作用，多酚类物质有良好的体内体外抗氧化作用。研究结果表明该复方制剂具有体外抗氧化和醛糖还原酶（AR）抑制活性，对人视网膜色素上皮细胞由高糖诱导的多元醇途径有抑制活性，对糖尿病眼部并发症的疾病靶点有积极调节作用，可作为治疗和预防糖尿病眼病的药物用途。

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种具有人醛糖还原酶抑制活性的复方制剂的制备方法和其用于防治糖尿病视网膜病变的用途。

背景技术

糖尿病属于代谢性疾病，由于胰岛素分泌缺陷和或胰岛素生物作用受损，引起长期持续的高血糖为其主要特征。截止2016年，中国约有1亿以上糖尿病患者，占全国成年人总数的10％以上，略高于全球糖尿病平均患病率，随着人口增长和高糖高脂饮食结构、缺乏运动等不健康生活方式的蔓延，糖尿病发病率逐年上升，预计该数字2040年将增至1.5亿人。其病程发展引起糖、蛋白质、脂肪、电解质等多种代谢紊乱，也升高罹患心血管疾病等其他重大疾病的风险，给居民健康和社会经济带来重大负担和严重影响。

糖尿病对健康的威胁主要来源于高血糖引起的急性或慢性并发症。发病10年左右，30-40％患者会至少发生一种并发症。糖尿病的慢性并发症可累及肾、眼、足、心脏、心脑血管、周围神经等全身多个重要脏器。其中糖尿病性眼病对患者生活质量的影响占重要地位。

糖尿病眼病主要指糖尿病视网膜病变、糖尿病性白内障、眼麻痹等，其中糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病最常见的视觉并发症，是全球工作年龄段成年人视力缺损和失明的主要原因。根据已知部分糖尿病患者的临床统计，糖尿病视网膜病变(DR)在糖尿病患者中的发生率约为35％，随着糖尿病病程时间的延长，发病率直线上升，超过20年的糖尿病患者糖尿病视网膜病变(DR)发生率几乎为100％。糖尿病视网膜病变(DR)发病机制迄今尚未完全阐明且无有效治愈手段，临床观察认为与高血糖所致氧化应激微血管并发症有关。

在血糖正常时，葡萄糖的作用是通过磷酸戊糖途径产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和核糖及能量腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)供给机体，几乎所有的葡萄糖代谢过程都是氧化还原反应。反应中葡萄糖提供的电子主要储存在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的水平和血糖水平相关。高血糖时，加速了多元醇通路，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)之间的氧化平衡向还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)倾斜，导致反应失衡。

因为多元醇途径由两种不同催化反应构成，第一反应是还原反应，葡萄糖经醛糖还原酶(Aldose Reductase,AR)催化生成山梨醇，同时将还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，这其中醛糖还原酶(AR)是主要的限速酶，活性与葡萄糖浓度正相关；第二反应由山梨醇脱氢酶(Sorbitol Dehydrogenase,SDH)催化，作用山梨醇产生果糖，将还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，山梨醇脱氢酶(SDH)对血糖变化不敏感，多元醇通路的总产物是山梨醇、果糖和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。高血糖时，过剩的葡萄糖主要通过多元醇途径代谢，促进了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和山梨醇产生，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)水平显著降低。因为谷胱甘肽还原酶还原氧化性谷胱甘肽(GSSG)需要还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作为辅基，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)降低会进一步破坏谷胱甘肽GSH/GSSG平衡，导致氧化水平进一步失衡，产生氧化应激损伤。