[发明专利]家蚕抗菌肽Cecropin A在食道癌治疗中的用途

说明书

本发明公开了家蚕抗菌肽Cecropin A在食道癌治疗中的用途，具体为：家蚕抗菌肽Cecropin A在制备用于治疗食道癌或抑制食道癌细胞生长、增殖、迁移和侵袭的药物中的用途。与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)本发明所述家蚕抗菌肽Cecropin A对两种食道癌细胞均有抑制作用并呈现剂量依赖性，但对人肾原细胞293T无明显增殖抑制能力，具有特异性；(2)本发明所述家蚕抗菌肽Cecropin A能够显著抑制两种食道癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭能力；(3)本发明阐明了家蚕抗菌肽Cecropin A的作用机制，为相关抗肿瘤药物的开发提供了理论基础和实验依据。

技术领域

本发明属于肿瘤药物技术领域，涉及家蚕抗菌肽作为肿瘤治疗药物的新用途，具体为家蚕抗菌肽Cecropin A在食道癌治疗中的用途。

背景技术

食道癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。早期食道癌主要通过手术结合放疗和化疗进行治疗，但是食道癌患者的总生存率仍然很低。化学疗法是治疗食道癌的常规手段。但是，肿瘤细胞的抗药性，化疗药物的无差别杀伤性以及化疗药物的各种毒副作用会加速疾病的发展。因此，寻找一种安全且对食道癌无耐药性的新型药物迫在眉睫。

家蚕抗菌肽(Bombyx mori Antibacterial peptides，AMPs)是家蚕先天免疫系统中一类极其重要的免疫效应因子，可杀死多种细菌和真菌。家蚕抗菌肽可以特异性杀死肿瘤细胞，但对人体正常细胞没有明显的毒性副作用。与传统的化疗药物相比，家蚕抗菌肽对肿瘤细胞具有特异的细胞毒性，并在联合治疗中具有累加作用，更重要的是，它们具有绕过过度耐药机制的能力。家蚕抗菌肽的这些特性为癌症治疗提供了新思路和新方法。

传统的化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞，引起严重的毒副作用，同时肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性也是化疗中存在的巨大问题，为此很多研究者尝试寻找更高效、安全的化疗或者化疗辅助药物。抗菌肽作为生物体内的一种免疫效应因子，具有抗细菌、真菌、病毒的活性，自从Moore等首次发现抗菌肽对哺乳动物的肿瘤细胞具有抗肿瘤活性，越来越多的研究表明抗菌肽对人体多种肿瘤细胞如胃癌、肝癌、乳腺癌等具有杀伤能力。抗菌肽可以通过破坏细胞膜直接杀死肿瘤细胞，也可以通过激活肿瘤细胞凋亡途径以及阻滞细胞周期等方式来杀死肿瘤细胞。

研究表明，家蚕Cecropin家族抗菌肽对多种肿瘤细胞具有抑制作用。Zhang等研究证明来自于中国柞蚕的Cecropin对大鼠大肠癌细胞具有明显的抑制作用，但是对于人正常胃上皮细胞无明显毒副作用。Sang等通过用抗菌肽Cecropin A及其类似物对白血病细胞进行实验，结果表明抗菌肽Cecropin A及其类似物对白血病细胞有选择性细胞毒性，通过共聚焦显微镜能够观察到抗菌肽Cecropin A在白血病细胞表面富集，并裂解白血病细胞，但对淋巴细胞无毒副作用，而5－氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)等传统化疗药物对正常细胞和肿瘤细胞无选择性，在肿瘤治疗方面的副作用大。Xia等人通过构建酵母表达载体成功诱导表达出家蚕抗菌肽Cecropin-XJ，发现家蚕抗菌肽Cecropin-XJ与化疗药物联用对食道癌Eca109细胞的增殖有明显的抑制作用；通过建立荷瘤小鼠模型，证明了在老鼠体内Cecropin-XJ对人食道癌Eca109细胞有显著抑杀作用且对小鼠脏器无毒害。

肿瘤细胞的迁移和侵袭是肿瘤生物学行为的主要特征，是恶性肿瘤难治愈和引起治疗失败的主要原因之一。Wu等通过构建胃癌老鼠荷瘤模型，确定了家蚕抗菌肽Cecropin-XJ能够在体外和体内抑制肿瘤细胞的增殖，并且通过抑制肿瘤血管的生成，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。Jeong等研究表明，蜂毒肽能够通过NF-jB和PI3K/Akt/mTOR途径抑制MMP-9的表达以此来降低乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的迁移和侵袭能力。