[发明专利]一种药用级胆固醇硫酸酯钠的制备方法

说明书

本发明提供一种药用级胆固醇硫酸酯钠及其制备方法。本发明通过控制胆固醇、氨基磺酸、氢氧化钠的加入比例，使得产品中钠离子含量在4.5％‑4.9％范围内，保证反应终产物基本为纯的胆固醇硫酸酯钠，几乎不含胆固醇硫酸酯，为安全有效的应用胆固醇硫酸酯钠提供合格原料。

技术领域

本专利涉及药物合成领域，具体涉及一种药用级胆固醇硫酸酯钠的制备方法。

背景技术

胆固醇硫酸酯钠，化学名为5-胆甾烯-3β醇硫酸钠，CAS号为2864-50-8，结构如下：

胆固醇硫酸酯钠是一种极性较大的类脂化合物，极性接近皮肤。它是一种负电性脂质，适用于作为带正电荷的药物制备脂质体的膜材。其参与组成的脂质体，由于与角质层有相同的脂质，易互相融合，可使药物有较大的皮肤透过性和稳定性。胆固醇硫酸酯钠是制备两性霉素B的一种药用辅料，由于目前上市的两性霉素B是注射剂，所以需要胆固醇硫酸酯钠成品，达到药用级或注射级。

目前，现有技术中胆固醇硫酸酯钠主要采用两步合成：

步骤1：以胆固醇(式1)为底物制备胆固醇硫酸酯(式2)；

步骤2：胆固醇硫酸酯(式2)与含钠的碱成盐制备胆固醇硫酸酯钠(式3)。

针对第一步反应，现有技术公开的化学合成方法多以胆固醇为原料，与S0₃、H₂S0₄、H₂SO₄-HAc、磺基乙酸、发烟硫酸或氯磺酸反应制备胆固醇硫酸酯钠。例如，DE19642875A公开了一种制备胆固醇硫酸酯钠的方法，其在生成胆固醇硫酸酯的过程中使用了氯磺酸作为反应物。WO2013154752A公开的方法使用吡啶、三氧化硫等试剂与胆固醇进行酯化反应制备胆固醇硫酸酯。Gilbert等(Recent Developments in Preparative Sulfonation andSulfationSynthesis，1969,1(1),3-10)报道了胆固醇与DCC/H₂SO₄反应制备胆固醇硫酸酯的方法。这些现有技术文件使用的原料毒性大、腐蚀性强、价格昂贵，反应温度高，不适用于工业化生产。因此，有必要研究一种反应条件温和、容易控制的制备胆固醇硫酸酯钠的方法。

杨治旻等(“胆固醇硫酸酯钠的合成及分析方法研究”，《西北药学杂志》，2007年10月，第22卷第5期，266-267页)报道了胆固醇与氨基磺酸在60-65℃反应制备胆固醇硫酸酯，之后胆固醇硫酸酯与NaHCO₃反应制备胆固醇硫酸酯钠的方法。该论文声称，所述方法制备胆固醇硫酸酯钠的收率高达92％(以氨基磺酸或NaHCO₃的投料量为基础计算；如果按照胆固醇的投料量为基础计算，经换算为83.71％)，终产物HPLC测定的纯度99.16％。该方法工艺简单，反应条件温和，据记载收率高达90％以上，看起来非常适合工业生产。本申请发明人重复杨治旻论文方法，但是胆固醇硫酸酯钠的摩尔收率仅44.0％(以胆固醇的投料量为基础计算)。因此，杨治旻论文报道的结果数据的准确性和真实性存疑。

本申请发明人进一步分析了杨治旻论文，发现，该论文反应步骤2中使用8.5g(0.1mol)的碳酸氢钠作为Na⁺离子的来源，最终反应生成了45g胆固醇硫酸酯钠(分子量488.70，换算即0.092mol)，那么，考虑到第一步反应的损耗，以Na⁺离子计，第二步的反应的收率必须大于等于92％才能使得整个制备方法的整体收率达到92％。然而，根据现有技术的记载(黄上峰，“胆甾醇硫酸酯钠及其类似物的合成研究”，《广西科学》，2008年，第15卷第4期,414-418，参见表5)，以饱和NaHCO₃反应作为Na⁺离子的来源制备胆固醇硫酸酯钠，收率仅为60％。杨治旻论文报道的收率与现有技术公开的常规收率严重不符。