[发明专利]一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用。本发明的截短侧耳素衍生物具有三氮唑侧链和截短侧耳素母核结构，体外实验和动物实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

20世纪90年代，随着抗菌药在兽医临床的大量使用甚至滥用，在保障畜禽养殖健康发展的同时，也导致兽医临床上出现越来越多的动物源耐药菌，动物源耐药菌的耐药性可能通过食物链传递给人，使人医临床出现无药可用的局面。发达国家在二十世纪采取疫苗接种和抗生素治疗两种措施并举的方式，使肺结核一类的疾病几乎灭绝，这种有效且简便的治疗方法导致了抗生素的滥用，尤其在畜禽养殖方面，这使得细菌的耐药性问题日益严重。1961年临床上首次分离出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，是一种流行范围广、致病力强、发病率和死亡率高的病原菌。2003年荷兰的一篇调查显示屠宰猪中约39％含有ST398型MRSA，其他调查中27％的饲养人员也携带猪源MRSA。动物源MRSA ST398可以引起与动物接触的人类感染。近年来，我国畜牧业集约化和规模化养殖的程度逐渐提高，抗菌药物大量使用，使动物源细菌耐药性水平迅速提高。耐药细菌及其耐药性能通过食物链和移动性耐药遗传元件传递给人类，给人类健康和细菌性疾病的治疗带来不利影响。进行动物专用抗菌药的研发可为兽医临床上大规模出现的耐药菌问题提供新的解决方案。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性，泰妙菌素和沃尼妙林是该类化合物作为动物专用抗菌药开发获得成功的典型事例。MRSA对所有β内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高。截短侧耳素类药物具有独特的结构与抗菌机制，使其能相对较慢的产生耐药性，使截短侧耳素进入了研究人员的视野从而备受关注重。

截短侧耳素(结构如式1所示)由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passeckeranius Pilat产生，具有骈合(5-6-8)三环的一种三环二萜化合物。该类化合物与核糖体50S亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成，对耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。

葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)公司开发了瑞他莫林(Retapamulin)于2007年在美国和欧洲获批上市。瑞他莫林是截短侧耳素类化合物的第一个人用药。其主要用于局部外用。瑞他莫林对金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、凝固酶葡萄球菌等革兰氏阳性或阴性菌均有较好的抑制作用，主要用于治疗皮肤感染和软组织感染。瑞他莫林对多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，可以治疗耐苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等药物的细菌感染疾病。与已有抗生素对比，瑞他莫林更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。

由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与基于同一母核开发成功的药物，如青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，因此，开发更多截短侧耳素类抗菌药十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用，本发明的截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。

本发明提供了一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，为具有式2～式5任意一项所示结构的化合物或其药用盐；