[发明专利]一种抗肿瘤药物分子（+）-Preussin中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，

其特征在于，合成路线为：

其具体合成步骤包括：

(1)以式(A)所示的氮丙啶-不饱和醛为原料，溶于极性有机溶剂中，在双氧水作用下对结构式A中α，β不饱和醛中的不饱和键进行环氧化反应，得到式(I)所示的化合物；

(2)将式(I)所示的化合物与有机溶剂混合，加入碱性试剂N，N-二异丙基乙胺，室温下经氮杂环卡宾(NHC)催化，与甲醇反应，将式(I)末端的醛基进行酯化，并通过电子转移将环氧烷环进行开环反应，得到式(II)所示的经羧基保护基保护的β-羟基酯类化合物；

(3)将式(II)所示的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶在低温条件下进行亲电取代反应，得到氮丙环α位羟基被TBS保护的式(III)所示的化合物；

(4)将式(III)所示的化合物与1,4-二氧六环、三氟甲磺酸甲基酯充分混合，在低温条件下加入碘化亚铜，完成氮丙啶环N原子甲基化反应，反应完成后接着再加入格式试剂PhMgBr，通过开环反应，得到得到式(IV)所示的化合物，

(5)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下进行氢氧化钯/炭脱苄反应，接着进行环化反应，得到式(B)所示的抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。

2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、甲腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述双氧水的百分浓度为30％-50％。

3.据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述羧基保护基为-OMe、-OEt、i-PrO-、t-BuO-、-OtBu、-OBn中的任意一种。

4.据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)或(4)中所述低温条件指反应温度为-5～5℃。

5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述氢氧化钯/炭脱苄反应为：

将式(IV)所示的化合物溶于极性有机溶剂中，使用氢气为氢源，Pd(OH)₂/C为催化剂，在20～40℃，相对压力为0.5～1.5Mpa的反应条件下进行氢化反应，直至完成脱去胺基N原子上的苄基的脱苄反应和环化反应，反应完成后经分离、纯化后得到抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。

6.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：所述氢气纯度为99.99％以上。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：在所述氢氧化钯/炭脱苄反应的反应溶剂中加入适量醋酸，以增加氢氧化钯/炭脱苄反应速率。