[发明专利]一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈化合物的制备方法。本发明以2，2‑二甲基‑N‑苯基‑丙酰胺为初始原料，在过渡金属钌、镍等催化剂的作用下，与偶氮二异丁腈发生C‑H活化反应得到中间产物N‑[4‑(氰基‑二甲基‑甲基)‑苯基]‑2，2‑二甲基‑丙酰胺。然后经过盐酸等酸性溶液条件下水解，得到2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈产物，反应总收率高于70％。本发明中原料廉价易得，反应条件温和，实验操作过程简单，为对丙腈苯胺类化合物的工业化生产提供新的制备途径。

技术领域 本发明属于药物有机中间体合成，涉及一种由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法。

背景技术 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈是一种药物中间体，用于合成喹啉(喹唑啉)类的PI3K/mTOR蛋白酶双重抑制剂等，在肿瘤预防和肿瘤靶向治疗中应用广泛。已知文献和专利中报导的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈的合成方法均由对硝基苯乙腈和碘甲烷为原料(如：US2009/137595A1，US2012/108583A1，CN104744302A)，在强碱如NaH条件下得到中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈，然后经过Pd/C、SnCl₂、Fe/NH₄Cl等还原条件下将硝基还原成氨基，关键步骤是硝基的还原步骤。该方法两步反应过程中第一步使用了易燃的强碱NaH等，第二步中金属用量为大过量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由2，2-二甲基N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的新的制备方法。利用本发明的方法，可以由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二异丁腈为原料，在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，发生区域选择性的对位C-H活化反应而获得关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺。该中间产物随后经过酰胺键的酸性溶液条件下水解，得到目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。本发明第一次报导由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺为原料合成目标产物，反应过程总共两步，反应条件温和，操作方便安全，原料廉价易得，金属催化用量少，符合原子经济性的绿色有机化学过程，适合工业化生产。

本发明的方法可以用下述的反应式表示：

以2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺(化合物1)和偶氮二异丁腈(化合物2)为原料，在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，在氧化剂和添加物等弱酸或弱碱性条件下，在有机溶剂中发生区域选择性的苯环对位C-H活化反应而合成关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物3)。该中间产物随后经过酰胺键的酸性条件下水解，合成制备目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)。

本发明的合成方法包括如下步骤：A