[发明专利]一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法

说明书

本发明公开了一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法，对化合物进行初步筛选，获得候选化合物；在线预测候选化合物靶点；建立化合物‑靶点交互作用分子网络；获取同时与OP和AD相关的基因作为后续分析靶点，并建立两种疾病的共同分子网络；将前述分子网络映射到共同分子网络上，筛选活性化合物‑靶点交互网络，对其进行拓扑学参数分析，筛选出关键化合物；构建模式动物并进行双效化合物及其组合物的药效和潜在靶点的验证；富集分析，获得活性化合物作用机制；对化合物结构分类，构建分类药物‑靶点交互网络，获得不同类型化合物作用差异。本发明高效、精准的筛选了双效活性化合物，同时构建了进行异病同治及药效评价系统。

技术领域

本发明涉及化学医药，特别涉及一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法。

背景技术

骨质疏松(Osteoporosis，OP)是一种系统性骨骼疾病，其特征是骨量降低和骨微结构受损，骨脆性增加导致骨折风险增加。阿尔茨海默症(Alzheimer′s Disease，AD)是一种常见的神经系统退行性疾病，其特征是形成老年斑和神经纤维缠结，导致记忆力及其他认知功能丧失。随着人口老龄化趋势加剧，OP和AD的患病率逐年升高，带来巨大的社会负担。作为十分常见的老年病，OP和AD在临床中常见并发，且越来越多的研究表明两者的发病机制存在一些联系。然而由于其复杂的病因病机，目前仍没有足够有效的疗法能完全预防或终止疾病的发生发展，且常见副作用。

以传统中医药理论为指导，利用中药多成分、多靶点、多通路的特点，发挥传统中药在治疗某些复杂慢性疾病方面的独特优势。2015版药典收载的肉苁蓉或管花肉苁蓉，味甘、咸，性温，归肾、大肠经，补肾阳，益精血，润肠通便，可治疗肾阳不足，精血亏虚，阳痿不孕，腰膝酸软，筋骨无力，临床上广泛用于OP和AD的治疗。现代研究也表明，肉苁蓉或管花肉苁蓉提取物或某些成分对骨骼和神经系统有明显的药理活性。但由于成分复杂多样，其活性成分和作用机制尚未被完全阐明。

“异病同治”是指不同的疾病，在其发展过程中由于出现了相同的病机，因而采用同一方法进行治疗。肾藏精、主骨，精生髓、上通于脑，基于“肾-骨-髓-脑”四位一体的中医理论，OP和AD具有中医病机的同源性。传统中医学认为，两种疾病的根本病机都是肾精亏虚，精不生髓而致病，提示补肾要药肉苁蓉或管花肉苁蓉能发挥“异病同治”的可能。

网络药理学以系统生物学为理论基础，强调对通路的多途径调节。网络药理学所遵循“多种药物、多种基因、多种疾病”模式，与中医药的整体观念、辨证论治、协同配伍等原则相契合，因此被广泛地应用于中医药领域的各项研究。

斑马鱼、线虫和果蝇等都是目前应用比较广泛的模式生物。其中，斑马鱼基因组与人类高度相似，拥有完整的骨骼系统，其主要神经递质系统的功能与哺乳动物相似，且胚胎体外发育迅速，其模型建立相对快捷方便，已经成为一种研究骨骼和神经系统的新型模式动物。秀丽隐杆线虫繁殖速度快，基因组与人类相似，此外，线虫的免疫调节机制和衰老相关信号通路与哺乳动物相似，目前也作为研究发育生物学和神经生物学研究的理想模型动物被广泛应用。果蝇形体小，易饲养，遗传操作手段成熟，且具有复杂的社会行为，在遗传学、发育生物学、神经生物学、细胞生物学和免疫学等研究中起着重要的作用。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法。

技术方案：本发明提供一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法，包括如下步骤：

(1)以药理学相关参数为指标对化合物进行初步筛选，获得候选化合物；

(2)在线预测候选化合物靶点；

(3)通过计算机软件建立化合物-靶点交互作用分子网络；

(4)从与疾病相关的基因数据库中收集与OP、AD相关的所有基因，仅保留同时与OP和AD相关的基因作为后续分析靶点，并通过计算机软件建立两种疾病的共同分子网络；