[发明专利]一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的方法及其应用

说明书

本发明公开了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’‑二硫代二苯并噻唑的方法及其应用，涉及化学制药领域，具体而言，该头孢松钠粗品母液中制备DM的方法包括在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应，从得到的反应物中提取得到2、2'‑二硫代二苯并噻唑；所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。采用该方法能够有效回收利用头孢曲松生产过程中产生的副产物2‑巯基苯并噻唑，经济环保。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的方法及其应用。

背景技术

头孢曲松钠是第3代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性,它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定,从而增强了其抗菌作用。头孢曲松钠是使用量最大的一种头孢菌素，年产量达数千吨。

头孢曲松制备工艺为DM(2、2'-二硫代二苯并噻唑)与氨基噻肟酸反应，生产AE活性酯，再与7-ACT反应，生成头孢曲松粗品，并产生副产物2-巯基苯并噻唑；而DM是由2-巯基苯并噻唑制备而来，请参照附图1。

在头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑由于不稳定，难以回收使用，只能作为危废处理，由此对环境造成损害、经济造成损失。

鉴于此，提出此发明。

发明内容

本发明的目的在于提供从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法以及该从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法在制备AE活性酯中的应用。

头孢曲松钠粗品母液成分由生产工艺决定，工艺路线不同成分会有所差异，根据目前大生产工艺，其成分主要为：丙酮、乙醇、二氯甲烷、三乙胺、水以及2-巯基苯并噻唑等。其中2-巯基苯并噻唑浓度在15～21g/L。现有的溶剂回收工艺为将母液蒸馏，蒸馏出丙酮、二氯甲烷、乙醇等溶剂，为保证溶剂回收率，需要将温度提高，直至无溶剂蒸馏出。发明人经反复探索发现，在此过程中，2-巯基苯并噻唑被破坏，即使将2-巯基苯并噻唑回收回来也不能用于制备DM，合成AE活性酯。

具体地，本发明实施了提供了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑(DM)的方法，其包括以下步骤：

在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应，从得到的反应物中提取得到2、2'-二硫代二苯并噻唑，所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。在该DM母液的浓缩体积控制范围内，能显著提高DM的得率，浓缩超过60％，需要时间长，2-巯基苯并噻唑被破坏，DM质量差；浓缩小于5％，DM收率低。

在可选实施方式中，所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的10～30％。在该范围下，能更进一步提高DM的得率。

在可选实施方式中，所述浓缩的方式为减压蒸馏和/或膜渗透。

2-巯基苯并噻唑不稳定，在传统的蒸馏过程中，有部分会被破坏，尤其以常压蒸馏回收溶剂的过程中破坏最多。而使用膜渗透技术和减压蒸馏较为温和的去除溶剂方式，所得的2-巯基苯并噻唑经氧化制备得DM，具体请参照附图2。DM质量完全能符合制备AE活性酯的要求。且保证DM质量的同时，还降低了溶剂回收过程中的能耗，增加效率。

优选地，所述浓缩的方式为膜渗透。

在可选实施方式中，所述浓缩液与氧化剂的反应温度为40～50℃，反应时间为2h。

在可选实施方式中，在加入氧化剂反应完成后，所述方法包括将得到的反应物降温至10～35℃后，再进行2、2'-二硫代二苯并噻唑的提取。降温步骤能提高DM的结晶率。

在可选实施方式中，所述氧化剂的添加量为：每1L所述头孢松钠粗品母液加入5～10g氧化剂；