[发明专利]一种索非布韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种索非布韦的合成方法，向反应瓶中加入化合物1、化合物2及二氯甲烷，降温至0℃，再加入三氯化铝，并加入适量的吡啶，在15℃～20℃反应温度下反应生成索非布韦。本发明反应转化率高、区域选择性和立体选择性好，从而降低索非布韦的合成成本，具有显著的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种索非布韦的合成方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的，丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题。索非布韦是吉利德公司开发用于治疗丙型肝炎病毒的一种重要药物，结构式如下所示：

已经报道的合成方法主要有：

1.在J.Med.Chem.,2010,53(19),7202–7218中，合成路线如下：

其具体方法是：化合物1与化合物5在N-甲基咪唑的存在下，在四氢呋喃溶液中反应生成索非布韦和等量的副产物化合物6(索非布韦异构体)。然后通过制备HPLC分离得到纯品索非布韦，最终产率为15.2％。很明显，此种方法并不适合工业化规模生产。

2.在J.Org.Chem.,2011,76(20),8311–8319、US20110251152及WO2011123645中，合成路线如下：

其具体方法是：无水条件下，化合物1与叔丁基卤化镁(优选叔丁基氯化镁)反应生成活性中间体，再滴加入化合物2的四氢呋喃溶液，然后5℃左右反应生成目标物。其反应过程中有较多的副产物化合物4生成，最终产率为68％，纯度为99.7％。此种方法较前一种方法已经有了很大的改进，纯度满足原料药的要求，在实际反应中，化合物1的转化不彻底，以及主要副产物化合物4的大量生成，从而导致反应的转化率不高以及反应后处理纯化困难，这给放大生产增加了许多成本。

3.在CN106397515中描述了如下的合成方法：

其具体方法是：化合物1与化合物2在路易斯酸(氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化铁，氯化锡，三氟化硼等，优选氯化镁)和碱(三乙胺，DBU，N，N-二异丙基乙胺等，优选N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在四氢呋喃或者乙酸乙酯中反应得到索非布韦。其产率为88％左右，纯度98％。很明显，此法有较高的产率，但是其纯度还远远达不到原料药的水平。如果将此纯度的索非布韦纯化成合格的原料药，其产率会大大降低，制造成本会增加很多。

4.在Org.Lett；2017,19,2218-2221.中,描述了如下的合成方法：

其具体方法是：化合物1与化合物2在二甲基氯化铝的存在下，以吡啶作为反应溶剂，反应得到索非布韦。其最优的工艺条件下，产率为84％，化合物4占1％，化合物6占0.2％左右。很明显，此法有较高的产率，主要杂质也较少，但是二甲基氯化铝价格相对昂贵，大量吡啶的存在使反应后处理变得极其复杂，从而导致三废较多。当纯化到原料药的水平时，真实的产率会大大降低，制造成本会增加许多。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种索非布韦的合成方法，解决了现有技术中制备索非布韦存在的原料转化率低同时又具有很高含量的各种副产物的问题。本发明索非布韦的合成方法，其反应的转化率及纯度都非常高，从而极其明显地降低了索非布韦的合成成本。

技术方案：本发明一种索非布韦的合成方法，其合成路线为：

其步骤为：