[发明专利]NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺

权利要求书

1.NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，具体合成步骤为：

1)中间体DT1的制备：在1000mL反应瓶中加入15g 4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯、5.7g L-脯氨酸、13.5g碳酸钾和500mL四氢呋喃，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应，TLC显示原料4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入14.2g EDCI和10g HOBt，搅拌30分钟，再加入13.8g(R)-2-[叔丁氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸，升温至20-25℃反应，TLC监控反应，反应完毕，冷却至室温，加入400mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用200mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，粗品用450mL的2:1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶，得到41.2g固体产品DT1；

2)中间体DT2的制备：在1000mL反应瓶中加入41.2g中间体DT1，8g甲酸铵和400mL乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应，反应完毕，降至30-35℃，加150mL水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用200mL×3甲苯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入400mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到33.6g固体产品DT2；

3)Daclatasvir的制备：在500mL反应瓶中加入33.6g中间体DT2和300mL乙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的11mL 5N盐酸溶液，滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应，反应完毕，加水，搅拌，滴加20％的氢氧化钠溶液至近中性，再用200mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用200mL的1:3的甲醇和丙酮混合液重结晶，得到24.3g固体产品Daclatasvir。

2.NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，具体合成步骤为：

1)中间体DT1的制备：在1000mL反应瓶中加入15g 4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯、4.6g L-脯氨酸、15.5g N,N-二异丙基乙胺和400mL乙腈，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应，TLC显示原料4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入19.6gDCC和12.8g HOBt，搅拌30分钟，再加入11.2g(R)-2-[苯甲酰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸，升温至20-25℃反应，TLC监控反应，反应完毕，冷却至室温，加入300mL水和500mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用200mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，粗品用300mL的2:1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶，得到31.9g固体产品DT1；

2)中间体DT2的制备：在1000mL反应瓶中加入31.9g中间体DT1，12.4g乙酸铵和400mL乙二醇乙醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应，反应完毕，降至30-35℃，加入150mL水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用200mL×3甲苯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到26.7g固体产品DT2；

3)Daclatasvir的制备：在500mL反应瓶中加入26.7g中间体DT2和250mL甲醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入0.8g甲醇钠，滴毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应，反应完毕，加水，搅拌，加入200mL水，搅拌，用150mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用150mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用150mL的1:3的甲醇和丙酮混合液重结晶，得到19.6g固体产品Daclatasvir。

3.NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，具体合成步骤为：

1)中间体DT1的制备：在1000mL反应瓶中加入20g 4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯、7.7g L-脯氨酸、42.4g碳酸铯和600mL四氢呋喃，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应，TLC显示原料4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入21.1g CDI和17.6g HOBt，搅拌30分钟，再加入20.7g(R)-2-(苄氧羰基(甲氧甲酰基)氨基-3-甲基丁酸，升温至20-25℃反应，TLC监控反应，反应完毕，冷却至室温，加入500mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用200mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，粗品用600mL的2:1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶，得到56.7g固体产品DT1；

2)中间体DT2的制备：在1000mL反应瓶中加入56.7g中间体DT1，13.7g甲酸铵和500mL乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应，反应完毕，降至30-35℃，加200mL水淬灭，搅拌，分出有机相，水层用200mL×3甲苯萃取，合并有机相，用200mL×1饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入600mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到46.4g固体产品DT2；

3)Daclatasvir的制备：在500mL反应瓶中加入46.4g中间体DT2，4.6g钯炭和300mL甲醇，搅拌，氮气置换，然后通氢气反应，升温至35-40℃反应，TLC监控反应，反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼回收水封保存，滤液减压浓缩，粗品用300mL的1:3的甲醇和丙酮混合液重结晶，得到32.3g Daclatasvir。