[发明专利]JQ1与Erlotinib组合物在制备治疗肝癌药物中应用和治疗肝癌药物

说明书

本发明涉及一种BET bromodomain抑制剂与EGFR抑制剂的组合物在治疗肝癌中的应用。将BET bromodomain抑制剂JQ1与EGFR抑制剂Erlotinib混合使用，能够有效抑制肝癌细胞的增殖，克隆形成以及转移等效果。联合使用两者，对肝癌肿瘤生长的抑制效果明显提高，可用于EGFR突变的肝癌的的治疗。

技术领域

本发明仅涉及用本申请描述的BET bromodomain抑制剂JQ1与EGFR抑制剂Erlotinib的组合物在治疗携带EGFR突变的肝癌的方法，来达到治疗肝癌的目的，属于细胞生物学和医疗技术领域。

背景技术

近年来，肝癌已成为威胁人类健康的最常见恶性肿瘤之一,其发病率位居癌症发病的第6位，而死亡率位于第3位。在我国，肝癌具有较高发病率和死亡率，肝癌患者占全球患者的55％，已严重影响人民的健康和生活。

大量研究表明肿瘤的发生和发展与基因的突变及表达密切相关。肿瘤的致病因子通过损伤细胞DNA,诱导细胞基因发生突变以及导致细胞基因表达紊乱，改变细胞蛋白和代谢水平，从而使细胞癌变。肝癌的发生是一个复杂的过程，外界或内在因素导致肝细胞发生遗传性的基因改变，使细胞生长、增殖异常，导致肿瘤的形成。研究表明肝癌的发生和发展与多种癌基因和抑癌基因的遗传改变相关。其中，与肝癌发生发展相关的相关的癌基因主要有ras、c-myc、c-erbB-2、c-fos、bcl-2、p53、p16等。另外，肿瘤发生发展相关信号通路的异常活化，像EGFR-MAPK-ERK、PI3K-AKT和Wnt/β-catenin信号通路等，都可能与肝癌发生密切相关。

MYC是癌基因中的核蛋白类转录因子，是调控多种生长信号通路的关键因子，在70％的肿瘤中存在突变或过表达，与癌症的发生和发展紧密相关。MYC与Max蛋白形成异源二聚体后，特异性识别并结合到基因启动子区，调控基因转录。MYC调控多种蛋白基因的转录，包括细胞周期、生长、代谢等相关蛋白的基因转录，在细胞增殖、分化、转移等多方面起重要的调控作用。因此，MYC蛋白过表达使细胞增殖迅速，最终导致细胞异常而癌变。肝癌的发生和发展与MYC的表达密切相关，MYC是肝癌恶性转化过程中的关键调节因子，研究表明，肝组织特异性MYC转基因小鼠能够直接引起肝癌的发生(78,79)。TCGA数据库分析显示，肝癌MYC基因的扩增达到20％以上(图1)。临床研究发现，MYC蛋白在肝癌组织中的表达水平显著(P0.05)高于癌旁肝组织中。另外，MYC基因的扩增与肝癌术后患者复发和整体存活率偏低负相关(77)。因此MYC及其调控机制已成为肝癌靶向治疗的主要靶点。BET bromodomain抑制剂可以通过阻断MYC蛋白表达抑制肿瘤生长，并已被报道应用于多种肿瘤治疗研究。但将JQ1应用于肝癌治疗的研究却鲜有报道。

在肿瘤细胞中，多种信号通路都可能调控细胞中MYC蛋白的水平。比如PI3K-AKT，MAPK-ERK信号通路等都可以通过转录或翻译后修饰两方面调控MYC蛋白水平。其中，MAPK-ERK信号通路被生长因子或细胞因子激活后进入细胞核，可以调控核内的转录因子MYC的表达与磷酸化，另外，p-ERK能够对FBW7进行磷酸化而促进其发生自身泛素化降解，从而抑制MYC蛋白的泛素化降解。因此，MAPK-ERK信号通路的激活可能对细胞JQ1的耐药性有重要调控作用。

造成靶向治疗耐药的因素主要来于靶基因的突变或表达的改变。其中，EGFR基因的突变是产生耐药的主要原因。多种受体酪氨酸激酶，其中主要的表皮生长因子受体家族(EGFRs)等可激活MAPK-ERK信号转导途径，是调控MAPK-ERK信号通路的主要上游信号因子，磷酸化的EGFR能与生长因子受体结合蛋白Grb2复合物结合，激活Ras-Raf-MAPK信号，从而增强ERK磷酸化，调控细胞增殖、分化、侵袭、凋亡等生物学功能。

因此，联合使用MYC抑制剂和EGFR抑制剂在EGFR突变的肝癌细胞中有很大的临床应用前景。为研究药物联合治疗肿瘤的新方法，为提高肿瘤临床药物治疗效果寻找突破点。