[发明专利]一种具有人羧酸酯酶2抑制作用的苄基异喹啉生物碱及其用途

说明书

本发明公开了一种具有人羧酸酯酶2(hCE2)抑制作用的如式(I)所示的苄基异喹啉生物碱类化合物，含有其的植物提取物，药物组合物，以及在制备人羧酸酯酶2(hCE2)抑制剂中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种苄基异喹啉生物碱类化合物和含有苄基异喹啉生物碱类化合物的植物提取物，在制备任羧酸酯酶2抑制剂的用途。

背景技术

哺乳动物羧酸酯酶是丝氨酸水解酶中的关键酶，参与催化多种酯类和酰胺类化合物的水解¹。人羧酸酯酶2(hCE2)是人体中主要存在的两种羧酸酯酶之一，主要分布在胃肠道中，在肝脏中分布较少²，它在许多前药的代谢活化中起着关键作用，包括抗癌药物卡培他滨和伊利替康，可将其前药水解为活性产物从而发挥药效³。除此之外，hCE2还参与甘油三酯的水解，其活性被抑制后，肠道对脂类物质的摄取会减缓⁴。

伊立替康，简称CPT-1属于半合成的可溶性喜树碱类衍生物，是一种强效D N A拓扑异构酶I抑制剂，临床主要用于治疗转移性结直肠癌，也可用于肺癌的治疗，但在治疗疾病的同时，可引起处于其他周期的细胞死亡⁵。迟发性腹泻是伊立替康进行癌症治疗时的主要副作用，具体是指患者使用伊立替康进行治疗24h后所发生的相关腹泻病情。临床研究表明，若单独使用伊立替康治疗，则患者发生迟发性腹泻机率约为20％左右，可对患者最终抗肿瘤治疗效果造成一定的影响。临床常用的治疗伊立替康所致迟发性腹泻药物为奥曲肽、洛哌丁胺以及醋托啡等，但疗效不甚理想⁶。hCE2抑制剂的开发对减轻伊利替康所致的迟发性腹泻具有重要作用。

天然产物结构和来源的多样性赋予其生物活性的多样性，从天然产物中探索发现人羧酸酯酶2抑制剂具有极强的可行性。目前报道的具有hCE2抑制活性的天然产物有黄酮类、三萜类、丹参醌类等⁷。

延胡索为罂粟科Papaveraceae紫堇属Corydalis植物延胡索(Corydalisyanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，在我国主要分布于浙江，江苏和安徽等地。李时珍《本草纲目》中记载延胡索具有“活血，利气，止痛，通便”四大功效，2015版《中国药典》中记载延胡索味辛，苦，性温，主要用于治疗胸胁，腹腕疼痛，胸痹心痛，产后瘀阻，跌打肿痛⁸。延胡索的主要化学成分为生物碱类，目前对其药效物质基础的研究发现，延胡索甲素，乙素，丑素均具有较强的镇痛活性，尤其以延胡索乙素镇痛作用最显著⁹。对延胡索提取物中的生物碱类化合物生物活性的研究主要集中在镇痛抗炎方面，尚为见到有关苄基异喹啉生物碱类化合物对于羧酸酯酶抑制作用的报道。

参考文献:

[1]Zou L W,Jin Q,Wang D D,et al.Carboxylesterase inhibitors:an update[J].Curr Med Chem,2017,25:1627.

[2]Takimoto C H,Morrison G,Harold H,et al.A phase I and pharmacologicstudy of irinotecan administered as a 96-hour infusion weekly for twoconsecutive weeks to adult cancer patients[J].Ann Oncol,1998,9:14.

[3]Fujita K I.Irinotecan,a key chemotherapeutic drug for metastaticcolorectal cancer[J].World J Gastroenterol,2015,21(43):12234.