[发明专利]一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途

说明书

本发明公开了一种TrkA/B/C激酶抑制剂并可用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病。上述抑制剂的体外激酶抑制实验表明：阿魏酸和阿魏酸钠均可不同程度抑制TrkA/B/C激酶的活性，且抑制效果较好。此外，体外细胞模型杀伤实验表明阿魏酸和阿魏酸钠对于存在NTRK1/2/3基因融合突变的肿瘤疾病的治疗效果明显优于其野生对照组。因此，可以将阿魏酸和阿魏酸钠药物作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂，并作为用来制备防治人源性TrkA/B/C激酶的异常活化引发的疾病，包括并不限于银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症（例如NTRK1/2/3基因融合突变导致的恶性肿瘤）及血栓形成等药物。

技术领域

本发明属于医药应用技术领域，涉及阿魏酸和阿魏酸钠作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂，并可用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病，比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，Trk）也被称为神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase，NTRK）是trk基因的产物，分子量为120～160kD。其作为一种单跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosinekinase，RTK）家族中的成员。RTK家族成员具有类似的结构，均由胞外一个大的糖基化的配体结合区、跨膜区（TM）、胞内区（可分为近膜区、酪氨酸激酶区、羧基尾区）组成，其中胞外区含亮氨酸富集结构（leucine rich motif，LRM）和免疫球蛋白区（IgG区）。两个位于LRM旁侧的半胱氨酸簇，将Trk同酪氨酸激酶家族的其它成员相区别；而LRM决定了与配体结合的特异性。Trk受体分为TrkA、TrkB和TrkC（或NTRK1、NTRK2和NTRK3）三种亚型。TrkA/B/C激酶的异常活化可以引发众多疾病，比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症（包括并不限于NTRK1/2/3基因融合突变导致的恶性肿瘤）及血栓形成等。

NTRK基因融合是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因发生融合。目前相关研究已证实在多种癌症中，NTRK1, NTRK2或NTRK3的碳端激酶区域与其它基因存在融合现象，从而导致TRK融合蛋白处于持续活跃状态，引发信号级联放大反应，继而驱动恶性肿瘤的发生和生长。因此，继续深入探寻TrkA/B/C激酶抑制剂，并发掘制备防治人源性NTRK1/2/3基因融合突变肿瘤疾病的新型药物迫在眉睫。

中药在我国一直有着举足轻重的地位。近年来，相关专家学者不断从中草药中分离提取出了一系列抗肿瘤活性成分，这些都为今后的研究提供了广阔的应用前景。阿魏酸（Ferulic acid，FA）是一种属于植物来源的酚酸^[1]，而且它还是阿魏、当归、升麻和川芎等中药的主要成分之一^[2,3]，是以桂皮酸为母核的酚酸类成分的代表^[4]。近年来一系列的相关研究表明：阿魏酸具有广泛的药理学作用，比如抗炎抗氧化、化瘀解毒、保肝等作用，且其性质较稳定、毒性较低^[5]。然而，阿魏酸和阿魏酸钠作为TrkA/B/C激酶抑制剂，且其在制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病，比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等方面，目前还未见任何相关报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供其特征主要是由阿魏酸和阿魏酸钠作为一种TrkA/B/C激酶抑制剂。

本发明的第二个目的是提供阿魏酸和阿魏酸钠在制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病，比如银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成等药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种TrkA/B/C激酶抑制剂，主要是由阿魏酸和阿魏酸钠组成。