[发明专利]一种蟾毒色胺及其季铵盐的合成方法和在制备镇痛、抗炎药物中的应用

说明书

本发明涉及一种蟾毒色胺及其季铵盐的合成方法，其涉及步骤简单，操作安全方便，反应效率高，易于纯化分离，条件温和，成本低，蟾毒色胺及其季铵盐的反应总收率分别大于65％，60％，合成产品纯度高(99.0％),适用于工业化生产。通过大量实验筛选，结合热痛和机械痛行为学评价与磷脂组学评价，对几种色胺类成分的活性比较，发现蟾毒色胺季铵盐具有最优的镇痛作用，并与吗啡具有协同增效作用。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种蟾毒色胺及其季铵盐的合成方法，以及其制备在镇痛、抗炎药物中的应用。

背景技术

五羟色胺的N，N-甲基化产物(蟾毒色胺)的具有式(1)的结构，其季铵盐具有式(2)的结构。

蟾毒色胺其作为5-羟色胺的N,N-二甲基化产物，因最初在蟾蜍中发现，故名蟾毒色胺，存在于青蛙和蟾蜍皮，蘑菇，高级植物和哺乳动物中；在精神分裂症患者的大脑，血浆和尿液中也有存在的报道。蟾酥中存在有蟾毒色胺和其季铵盐，由于以往的色谱分离纯化研究中往往使用强酸(比如，三氟乙酸)以及碱性溶剂等，因此已经发生酸根置换，故蟾毒色胺季铵盐在中药蟾酥中原有的酸根形式尚不清楚。考虑动盐类药物的不同酸根、不同碱基存在形式能够影响到药物的体内生物利用度、药效强度及安全性。亦未见有文献对蟾毒色胺季铵盐的盐酸盐活性进行报道。本发明以小鼠为模型，结合热痛和机械痛行为学评价与磷脂组学对蟾毒色胺和蟾毒色胺季铵盐的盐酸盐，进行了抗炎镇痛作用研究，为该类成分镇痛及抗炎作用提供实验依据。

关于蟾酥色胺类物质的化学合成制备方法，探究其合成的条件，使得能安全，高效，环保合成蟾毒色胺及其季铵盐显得尤为重要。早在2007年Chinpiao Chen课题组就对蟾毒色胺进行了合成，该课题组设计了一条一共七步的合成路线(Wang,Y.-Y.,Chen,C.(2007).Synthesis of a deuterium-labelled standard of bufotenine (5-HO-DMT).Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,50(14),1262–1265.)。该条路线以3-甲基-4-硝基苯为原料，经过了一系列的反应得到了重要中间体5-苄氧基吲哚，在经过取代，还原，脱保护等反应得到了蟾毒色胺。整条路线以23.9％的理论总产率实现了对蟾毒色胺的合成，但部分试剂有剧毒(水合肼)，不符合绿色化学理念，因此该合成路线并不适用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种蟾毒色胺及其季铵盐的高效合成方法。本发明以5-苄氧基吲哚起始原料合成蟾毒色胺及其季铵盐。制备方法步骤少而简单，操作安全方便，条件温和，成本低，反应效率高，易于纯化，产品纯度高，适合工业化生产。

本发明提供的一种蟾毒色胺的制备方法，具体包括以下步骤：

a、在有机溶剂中，以5-苄氧基吲哚(S-0)为起始原料，在草酰卤化物的酰化作用下生成2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰卤化物(S-1)，其中X为卤素；

b、在溶剂中，在碱的存在下，将上述生成的2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰卤化物与二甲胺或其盐混合，反应得到2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺(S-2)；

c、在有机溶剂中，在氢化催化剂存在下，将上述生成的2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺催化氢化以脱去苄基得到2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺(S-3)；

d、上述生成的2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺在还原剂的作用下将邻位羰基还原成亚甲基，得到3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-醇(S-4，即蟾毒色胺)。