[发明专利]一种多取代螺四氢咔唑及其衍生物及其合成方法和应用

权利要求书

1.一种多取代螺四氢咔唑的衍生物，其特征在于，其结构如下所示，

2.一种如权利要求1所述的多取代螺四氢咔唑的衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的重氮化合物、式(2)所示的取代吲哚酮为原料，Rh₂(OAc)₄为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为添加剂，反应得到式(I)所示的多取代螺四氢咔唑的衍生物；反应过程如反应式(II)所示：

其中，

R¹为甲基，R²为甲基，R³为H，R⁴为苄基；

或，R¹为甲基，R²为甲基，R³为H，R⁴为溴取代的苄基；

或，R¹为甲基，R²为甲基，R³为H，R⁴为甲氧基取代的苄基；

或，R¹为甲基，R²为甲基，R³为甲氧基，R⁴为苄基；

或，R¹为丁基，R²为甲基，R³为H，R⁴为甲基；

或，R¹为甲基，R²为甲基，R³为甲基，R⁴为苄基；

或，R¹为甲基，R²为甲基，R³为氯，R⁴为苄基。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃；和/或，所述反应的时间为1h–5h。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)所示的重氮化合物、式(2)所示的取代吲哚酮的摩尔比为1.2：1-2.0：1；和/或，所述催化剂Rh₂(OAc)₄的用量以所述取代吲哚酮为基准，为取代吲哚酮的0.5mol％-2.0mol％；和/或，所述添加剂分子筛的用量以所述取代吲哚酮为基准，为取代吲哚酮质量的50％-200％。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DCM、DCE、EA、甲苯中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂的量以底物(2)取代吲哚酮为基准，使取代吲哚酮在有机溶剂中浓度范围为0.05M-0.15M。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：先将所述式(2)所示的取代吲哚酮、Rh₂(OAc)₄、分子筛溶于所述有机溶剂中，在25℃下，加入所述式(1)所示的重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到式(I)所示的多取代螺四氢咔唑的衍生物。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述多取代螺四氢咔唑的衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1：20～1：3溶液进行柱层析。

8.如权利要求1所述的多取代螺四氢咔唑的衍生物在制备抗肿瘤细胞活性药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为MG63型骨肉瘤细胞、MNNG/HOS型骨肉瘤细胞、HOS型骨肉瘤细胞、143B型骨肉瘤细胞中的一种或几种。