[发明专利]一种对肿瘤具有杀伤作用的拓扑异构酶I抑制剂

说明书

本发明提出了一种对肿瘤具有杀伤作用的拓扑异构酶I抑制剂，通过研究发现(1Z，2E)‑1‑(甲基亚胺)‑4a，5，6，7，8，8a‑六氢萘‑2(1H)‑酮肟(DIA‑002)在体内和体外均具有抗肿瘤和诱导DNA损伤的能力，随后的进一步研究发现，DIA‑002可以抑制Top1的活性。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种对肿瘤具有杀伤作用的拓扑异构酶I抑制剂。

背景技术

乳腺癌是女性中最常见的癌症，2016年美国大约有246660例新增断病例和40450例死亡病例。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌，在所有乳腺癌中三阴性乳腺癌约占15％。TNBC的定义是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)的表达和激活。目前，TNBC患者的治疗选择仍然非常有限，因为HER2靶向治疗或激素治疗无效。加上TNBC耐药率高、早期转移，预后较差等，此外，常规化疗仍是TNBC的主要治疗手段但这种疗法毒副作用难以耐受。因此，迫切需要开发新的方法来治疗这种具有挑战性的疾病。

发明内容

针对背景技术中指出的问题，本发明提出一种对肿瘤具有杀伤作用的拓扑异构酶I抑制剂。

对于三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗仍然是临床实践中的一大挑战，迫切需要新的治疗方法。本申请中研究发现(1Z，2E)-1-(甲基亚胺)-4a，5，6，7，8，8a-六氢萘-2(1H)-酮肟在体内和体外均具有抗肿瘤和诱导DNA损伤的能力，(下文中的“DIA-002”即代表“(1Z，2E)-1-(甲基亚胺)-4a，5，6，7，8，8a-六氢萘-2(1H)-酮肟”)。随后的进一步研究发现，DIA-002可以抑制Top1的活性，从而达到杀死杀伤肿瘤细胞的效果。

附图说明

图1A为通式(I)；

图1B为DIA-002对多种肿瘤细胞的表现出的抗增殖示意图；

图1C为DIA-002对乳腺癌细胞株增殖的抑制示意图；

图2A使用2μmDIA-002处理MDA-MB-231细胞的示意图；

图2B使用DIA-002处理对了γH2AX、p-chk1和p-chk2的表达的影响；

图2C使用DIA-002处理对Top I cc小点(Foci)形成的影响；

图3A为DIA-002诱导MDA-MB-231细胞发生G2/M细胞周期阻滞的示意图；

图3B使用DIA-002处理对MDA-MB-231细胞pH3染色的影响；

图3C使用DIA-002处理对MDA-MB-231细胞切割的caspase-3表达的影响；

图4A为DIA-002能抑制Top I的活性示图一；

图4B为DIA-002能抑制Top I的活性示图二；

图5A使用DIA-002和喜树碱对MDA-MB-231移植瘤的体积的影响；

图5B使用DIA-002和喜树碱对MDA-MB-231移植瘤的体积的影响；

图5C各组小鼠体重变化示意图。

具体实施方式

下面将结合实验来证明本发明所提供新型I型拓扑异构酶抑制剂抑制拓扑异构酶活性并杀伤肿瘤细胞的效果。

(1)DIA-002抑制包括MDA-MB-231细胞在内的多种肿瘤细胞系的活性。

DIA-002的化学结构如图1A所示。

通过检查DIA-002对2个正常细胞系以及14个肿瘤细胞系中的抗肿瘤作用。