[发明专利]一种在2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物上建立螺环的新方法

说明书

本发明公开了一种在2‑芳基喹唑啉酮类化合物上建立螺环的新方法，其通过一类全新的环丙烯酮的C‑H活化方法实现。该方法以2‑芳基喹唑啉酮类化合物与环丙烯酮类化合物为原料，在银盐和酸的存在下，通过过渡金属催化的连续C‑H活化/环合反应在芳环上形成C‑C键，并环合成环戊二烯螺吡咯[1,2‑b]喹唑啉酮衍生物。与传统方法相比，本方法的步骤简单、原料易得底物适用范围广；一锅实现两个C‑C键和一个C‑N键的构建，高收率地得到了一系列多元并环及螺环的产物，有利于大规模生产和工业化应用。

技术领域

本发明涉及一种在2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物上建立螺环的新方法，更具体而言，提供了一种环戊二烯螺吡咯[1,2-b]喹唑啉酮衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

喹唑啉酮类是一类广泛存在于许多天然产物、药物、农药和其他药理活性成分中的一类重要的骨架分子（Aminopyridines and Similarly Acting Drugs; Pergamon:Oxford, U.K., 1982; J. Med. Chem. 1998, 41, 5070−5083; Ann. Intern. Med. 2007, 146, 657−665; Cancer Chemother. Pharmacol.2008, 61, 809−817; J. Med. Chem. 2009, 52, 4533−4537; Bioorg. Med. Chem.2010, 18, 707−718）。已有的报道表明它们具有抗菌、抗癌、抗疟等活性，例如抗高血压药物哌唑嗪，利尿药和安眠药甲苯喹唑酮(J. Med. Chem. 2003, 46, 4351−4359;Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16, 1854−1858; Med. Chem. Res. 2013, 22, 2665−2676; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.2012, 109, 11987−11992; ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 284−288)。在工业上，喹唑啉酮类被广泛用作有机荧光剂，同时可作为添加剂来提高液体石蜡的减摩抗磨性能，另外其在电镀、金属提取以及冶炼工业等也有着极为广泛的应用。在农业方面可作杀菌剂、除草剂等。例如，喹螨醚，作为一个高效的杀螨杀菌试剂，可有效地防治多种植物的真叶螨、全爪螨和红叶螨以及紫红短须螨；灭草松，是由喹唑啉酮骨架的2-位碳被硫替代后改造而来的一个高效低毒的广谱除草剂。因此，高效构建和改造喹唑啉酮类化合物的方法学的发展引起了有机化学家的持续关注。C-H活化是功能分子的高效构建和后期修饰的最新技术。最近，许多喹唑啉酮类的C-H活化反应已被报道，比如Cui课题组(Org. Lett. 2017,19 (7),1658-1661)提出了喹唑啉酮与炔烃的连续[4 + 2]和 [3 + 2] 环加成法来制备含有多元并杂环的方法，Mhaske和Viveki等人(J. Org. Chem. 2018,83 (16), 8906-8913)报道了利用喹唑啉酮作为导向基团的C-H烯基化方案。虽然C-H活化和氧化环化级联反应用于构建吲哚类、吲哚啉类和2H-异吲哚啉类等五元氮杂环，或者二氢异喹啉等六元杂环已经得到了很好的探索，但是螺环的合成还没有得到探索。环丙烯酮，最小的芳香性张力环，常被用作一个C3合成子去构建复杂分子。由于内部极大的环张力使得这类分子具有独特活性，适当设计时，这些张力环的高反应活性可以补偿低活性的底物，使其相互偶联；同时芳烃与张力环的耦合可能导致环的张开，从而可以很容易地重构产品的骨架。