[发明专利]均三嗪类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类均三嗪类化合物及其药学可接受的盐，实验证明，该类化合物可以通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶Btk来治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病如白血病、淋巴瘤。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制法和用途，具体为均三嗪类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

随着白血病及淋巴瘤发病率和死亡率的逐步提高，对白血病和淋巴瘤发病机制的研究及其临床治疗引起了人们极大的重视。研究表明，B细胞受体(B-cell Receptor，BCR)信号通路紊乱是B细胞系白血病和淋巴瘤的主要发病原因之一。在恶性B细胞中，BCR通路异常活跃，抑制B细胞的正常分化和凋亡，促进B细胞异常增殖，从而导致多种疾病的发生，如急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia,ALL)、瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia,WM)、套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma,MCL)、慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)及非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma,NHL)等。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)是TEC家族(TFKs)的重要成员，在B淋巴细胞的各个发育阶段均有表达，是BCR信号通路中的关键调控者，对B细胞的分化、增殖和凋亡有重要影响。因此，BTK已经成为B细胞系相关疾病的重要治疗靶点。

鉴于BTK在B细胞肿瘤的发生、进展过程中起到的重要作用，以BTK为靶点的小分子抑制剂的研究备受关注。近年来，已有两个不可逆BTK抑制剂上市，Ibrutinib已先后被FDA批准用于MCL、CLL、SLL及cGVHD的治疗，Acalabrutinib被批准用于CLL的治疗。然而，尽管Ibrutinib在临床上取得了巨大的成功，但其耐药性仍然不可避免的产生。研究认为，这可能是因为Ibrutinib会损害肿瘤的黏合和转移，但并不会直接引起肿瘤细胞死亡所导致的。而第二代选择性更高的Btk抑制剂Acalabrutinib在使用后也很快会出现耐药突变。相较于不可逆抑制剂，可逆抑制剂在Btk特异性H3空腔中以氢键、范德华力、疏水作用等与BTK分子间形成较弱的作用力，具有更好的激酶选择性，有利于减小毒性和风险，使可逆抑制剂更适合于长期服用。然而可逆抑制剂也存在一些缺点，如抑制强度不够大，抑制时间短，H3区域突变产生耐药等。因此，开发新型的BTK抑制剂具有极大的意义。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种均三嗪类化合物，这一系列化合物均具有均三嗪母核。本发明的另一个目的在于公开该类化合物的制备方法，该方法可操作性强且较为高效。本发明还有一个目的是公开该类化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中的应用以及其在制备治疗或预防白血病、淋巴瘤药物中的应用。

技术方案：本发明所述均三嗪类化合物及其药学可接受的盐，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：

其中，n＝1-2；

环A选自芳基；

X选自C、N、O；

R选自H、Cl、NH₂；