[发明专利]一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法

说明书

本发明提供一种合成4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的方法，包括如下步骤：以对卤硝基苯和吗啉为起始物料，缩合生成4‑(4‑硝基苯基)吗啉，然后以亚卤酸盐或二氧化氯为氧化剂，并控制反应体系pH值小于7，将4‑(4‑硝基苯基)吗啉氧化生成4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮，最后还原生成目标产物4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮。本发明提供的合成4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮方法，具有绿色高效，易于工业化应用等优点。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。

背景技术

利伐沙班，化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto，已于2008年9月15日和10月1日分别为加拿大和欧盟获得上市批准。2011年在美国上市，美国市场由强生公司负责开发；2009年6月18日经中国批准上市销售，商品名拜瑞妥。

利伐沙班的化学结构式如下：

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成利伐沙班的关键中间体，式I化合物，其结构如下：

中国专利CN1926148公开了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，合成路线如下：

该制备工艺采用对氟硝基苯与吗啉反应生成4-(4-硝基苯基)吗啉，然后将4-(4-硝基苯基)吗啉用高锰酸钾和TEBA(苄基三乙基氯化铵)氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后用氯化锡将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮述原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应条件较易达到，反应步骤较少，但所用试剂价格较高，氧化反应使用了含有重金属的高锰酸钾，在还原反应中使用了有毒重金属锡，这些不利于环保，且对后续重金属残留检测要求较高。

欧洲专利EP1479675公开的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法与上述专利类似，不同的是氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮时使用的氧化剂为高锰酸钾，还原剂为亚硫酸钠。

中国专利CN101610767公开了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，合成路线如下：

该制备方法采用4-氟硝基苯在碱NaH作用下与3-吗啉酮缩合，得到收率仅17.6％的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后经Pd/C还原得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法步骤较少，但使用了NaH，该试剂遇水产生氢气，在工业使用时有一定的危险，不适合产业化；而且原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备比较困难，市场价格很高(约5000/kg)，且没有量产厂家。

其它类似的工艺是使用对碘硝基苯或对溴硝基苯为起始物料，采用该工艺制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。

上述工艺存在使用有毒重金属、收率低、生产成本高、不环保等缺点，不利于产业化生产。

发明内容

本发明为解决现有技术中存在的不足，提供一种绿色高效、且易于工业化应用的合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式I化合物)的方法。

根据本发明的目的，本发明提供了一种式I化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)以对卤硝基苯和吗啉作为起始物料经缩合反应生成4-(4-硝基苯基)吗啉(式III化合物)；

(2)以亚卤酸盐或二氧化氯为氧化剂，通过酸或酸式盐调节控制反应体系pH值小于7，将4-(4-硝基苯基)吗啉(式III化合物)氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(式II化合物)；