[发明专利]FBXL6作为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及FBXL6作为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用，通过一系列体外实验，发现FBXL6基因在促进肿瘤细胞增殖和转移中起着关键作用；通过转基因小鼠体内实验，发现FBXL6基因可以促进小鼠肿瘤的生成，FBXL6单基因在小鼠肿瘤调控中起着关键作用；基于正常细胞与肿瘤细胞之间FBXL6基因表达的差异性，首次发现FBXL6可以作为一种新的抗肿瘤药物靶点，在肿瘤免疫治疗上有着潜在的临床应用价值。

技术领域

本发明属于肿瘤药物靶点研究技术领域，涉及FBXL6作为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是全球致死率最高的疾病之一，严重危害人类的健康和生活。手术切除、放疗、化疗等常规手段较多应用于肿瘤治疗中，但对于中晚期及转移型恶性肿瘤患者这些手段就显示出其局限性。随着肿瘤生物学及其相关学科的发展，越来越多的证据显示，肿瘤是一个逐步的异质性疾病，是一个多病因、多阶段、多基因的长期过程。

近年来，抗肿瘤药物的研发热点已从传统的细胞毒性药物转移到可以特异性针对基因靶点的新一代肿瘤药物。如靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌；如靶向EGFR的Erlotinib用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)等。这类针对正常细胞和肿瘤细胞之间差异的靶点特异性的抗肿瘤药物与传统的细胞毒药物相比具有选择性高，毒性低的治疗效果，可以适当延长患者生存期和改善患者生活质量。

虽然目前有部分靶向药物已在临床研究上取得进展，但由于肿瘤细胞的异质性以及肿瘤微环境的复杂性，绝大部分的抗肿瘤靶向药是无效或者效果甚微。恶性肿瘤治疗仍面临许多障碍，故对恶性肿瘤发生发展机制的深入探索，寻找发现新的、特异性的肿瘤相关基因并以此为靶点依然是肿瘤治疗的研发重点。

已有文献报道F-box蛋白作为肿瘤靶点的应用，F-box蛋白主要通过构成SCF复合物的重要成份而识别底物，其通过识别和降解底物蛋白在细胞周期转换、细胞凋亡、转录调控、细胞信号转导及其他多种生理功能中起重要作用。F-box蛋白参与的蛋白降解过程的失调会导致肿瘤的发生，故可针对F-box蛋白进行癌症药物的设计。

根据C端二级结构的差异，常将F-box蛋白分为FBXL、FBXW和FBXO三个亚家族，C端含有富含亮氨酸重复序列(LRRs)的为FBXL亚族，C端含有WD重复序列的为FBXW亚族，C端是其他二级结构，如锌指结构，亮氨酸拉链等或无明显结构特征的为FBXO亚族。各类不同的F-box蛋白在各种生化反应及信号通路中发挥重要作用，但是对于其具体是如何参与疾病的发生发展尚不明确，仍有待探索。结合现有研究分析，即使同一亚族的不同基因，功能不完全相同，有些基因可以促进肿瘤的发生发展，有些基因可以抑制肿瘤的发生发展，还有部分基因与肿瘤的发生发展无关，因此发现新的、特异性的肿瘤相关基因，有望成为新一代药物开发的靶点。在F-box蛋白质中，FBXW7是一个研究较为成熟的肿瘤抑制因子。FBXW7是一种抑制肿瘤生长的SCF-E3泛素连接酶，通过识别磷酸化底物并促进底物泛素化降解来发挥抑癌作用。已有报道显示，FBXW7泛素化降解促癌底物包括c-Myc、MCL-1、c-Jun、Notch1和cyclin E。其他的已经发现可能具有肿瘤抑制作用有FBXO11和FBXO31，已有研究显示，在肺腺癌中，FBXO11通过与锌指结构DNA结合蛋白Snail相互结合发挥其抑癌作用；在胃癌中，FBXO31能够泛素化降解转录因子Snail1，进而抑制胃癌细胞的侵袭转移能力，从而发挥抑癌作用。FBXW7、FBXO11、FBXO31这些肿瘤抑制因子，因其在肿瘤组织中低表达，作为抗肿瘤药物的靶点就显示出其局限性。故寻找发现一个肿瘤组织中高表达，且显著促进肿瘤生长的F-box蛋白可能为抗肿瘤药物靶点治疗带来新的曙光。基于目前的局限性，本发明首次发现FBXL6基因在肿瘤细胞中高表达，基于正常细胞与肿瘤细胞之间的表达差异性，首次发现FBXL6可以作为一种新的抗肿瘤药物靶点，在肿瘤免疫治疗上有着潜在的临床应用价值。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供FBXL6作为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用。