[发明专利]嵌合因子VIII多肽及其用途

权利要求书

1.一种包含通过共价键连接的因子VIII(FVIII)蛋白和辅助部分(AM)的嵌合蛋白，其中所述辅助部分抑制或阻止内源性VWF结合所述FVIII蛋白。

2.根据权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述共价键在内源性VWF存在下阻止所述辅助部分从所述FVIII蛋白的解离。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中所述共价键是肽键。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述共价键是二硫键。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述共价键是所述FVIII蛋白和所述辅助部分之间的连接基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述辅助部分阻止所述FVIII蛋白通过VWF清除途径被清除。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述辅助部分通过屏蔽或阻断所述FVIII蛋白上的VWF结合位点抑制或阻止内源性VWF结合所述FVIII蛋白。

8.根据权利要求7所述的嵌合蛋白，其中所述VWF结合位点位于所述FVIII蛋白的所述A3结构域或所述C2结构域或所述A3结构域和所述C2结构域二者。

9.根据权利要求8所述的嵌合蛋白，其中所述VWF结合位点是与SEQ ID NO:16的第1669至1689位和第2303至2332位氨基酸对应的所述氨基酸序列。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白不包含FVIII半衰期限制因子。

11.根据权利要求10所述的嵌合蛋白，其中所述FVIII半衰期限制因子包括全长VWF蛋白或成熟VWF蛋白。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的嵌合蛋白，其中在内源性VWF存在下，所述FVIII蛋白的所述半衰期可延长超过所述FVIII蛋白的所述半衰期限制。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述辅助部分具有至少一种VWF样FVIII保护特性。

14.根据权利要求13所述的嵌合蛋白，其中所述VWF样FVIII保护特性包括保护所述FVIII蛋白不被一种或多种蛋白酶切割、保护所述FVIII蛋白不被活化、稳定所述FVIII蛋白的所述重链和/或所述轻链或防止所述FVIII蛋白被一种或多种清除剂受体清除。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述辅助部分包括多肽、非多肽部分或它们二者。

16.根据权利要求15所述的嵌合蛋白，其中所述多肽包含长度为至少约40个、至少约50个、至少约60个、至少约70个、至少约80个、至少约90个、至少约100个、至少约110个、至少约120个、至少约130个、至少约140个、至少约150个、至少约200个、至少约250个、至少约300个、至少约350个、至少约400个、至少约450个、至少约500个、至少约550个、至少约600个、至少约650个、至少约700个、至少约750个、至少约800个、至少约850个、至少约900个、至少约950个或至少约1000个氨基酸的氨基酸序列。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述辅助部分包括VWF片段、免疫球蛋白恒定区或其部分、白蛋白或其片段、白蛋白结合部分、PAS序列、HAP序列、转铁蛋白或其片段或它们的任何组合。