[发明专利]一种多肽作为嗅觉受体Olfr109拮抗剂配体的应用

说明书

本公开属于抗代谢性疾病药物技术领域，具体涉及一种多肽作为嗅觉受体Olrfr109拮抗剂配体的应用。现有研究表明，嗅觉受体Olfr109在血糖稳态维持方面具有重要的作用，对胰岛素分泌水平也具有影响。基于该研究背景，本公开提供了一种针对嗅觉受体Olfr109的拮抗剂配体，该多肽可通过与Olfr109的结合抑制下游Gi，β‑arrestin1及β‑arrestin2信号通路，可用于制备代谢性疾病模型药物，拮抗剂的功能是缓解由于Olfr109的过度激活而导致的胰岛素分泌障碍，促进胰岛素分泌，作为良好的临床药物或研究工具，具有推广意义。

技术领域

本公开属于抗代谢性疾病药物技术领域，具体涉及一段多肽作为嗅觉受体Olfr109拮抗剂配体及Gi、β-arrestin-1和β-arrestin-2信号通路抑制剂的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

糖尿病是以血糖升高为特征的代谢性疾病，胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗是糖尿病发生的关键因素。目前临床常用降糖药物，如双胍类、噻唑烷二酮类和磺脲类药物等，虽然短期疗效显著，但长期使用通常伴有多种副作用，如胃肠不适和骨质疏松等。因此，新型有效且安全的糖尿病治疗方法亟待建立。

嗅觉受体基因是脊椎动物中最大的基因超家族，其编码的嗅觉受体属于七次跨膜的G蛋白偶联受体。人类具有约350种功能性嗅觉受体，主要分布在鼻腔内的嗅觉上皮细胞，通过结合不同的气味分子，使机体产生嗅觉(Zhang and Firestein,2002；Young,et al.,2002)。最近的研究表明，嗅觉受体除了具有调控嗅觉的功能之外，还在机体的能量稳态维持过程中起到关键作用。例如嗅觉受体OR1A1在肝细胞中表达，被配体香芹酮(carvone)激活后，可以降低肝细胞内甘油三酯水平和脂肪堆积(Wu,et al.,2015)。而另一种在肝脏中表达的嗅觉受体OLFR734，通过结合其配体白脂素(asprosin)，促进肝脏葡萄糖生成，对于空腹和肥胖状态的血糖稳态具有重要的调控作用(Li,et al.,2019)。

发明人研究团队前期研究结果，嗅觉受体Olfr109在糖尿病模型小鼠的胰岛中的表达水平相较于野生小鼠均呈现显著差异，表明Olfr109是血糖稳态维持过程中的关键因子。在小鼠整体水平、小鼠离体胰岛水平以及MIN6小鼠胰岛β细胞系中，Olfr109激活均可以显著抑制由高糖引起的胰岛素分泌，启示Olfr109在血糖调控中具有重要作用。

发明内容

基于上述研究背景，发明人认为嗅觉受体Olfr109是治疗糖尿病等内分泌代谢疾病的新型靶点。针对性发展Olfr109的特异性拮抗剂，有望开发成为糖尿病等内分泌代谢疾病的治疗药物。

本公开第一方面，提供一种多肽，所述多肽具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

本公开第二方面，提供一种基因序列，所述基因序列：

(1)用于编码SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；

(2)用于编码SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列经修饰、取代、缺失或添加一个或多个氨基酸获得的氨基酸序列；

优选的，所述修饰包括酰胺化、磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化或糖基化。

本公开第三方面，提供一种表达盒，所述表达盒包含第二方面所述基因序列。

本公开第四方面，提供一种重组载体，所述重组载体中包括第三方面所述表达盒或第二方面所述基因序列的完整编码阅读框序列。

优选的，所述载体为质粒或病毒载体。

进一步优选的，所述病毒载体为慢病毒载体、腺相关病毒载体或腺病毒载体。