[发明专利]一种联合抑制剂及其应用

说明书

一种联合抑制剂，包含组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂与FLT3抑制剂。通过利用组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂，消除白血病细胞上调组蛋白去乙酰化酶8的表达而抵抗FLT3抑制剂的抵抗机制，从而更有效的治疗FLT3‑ITD阳性急性髓系白血病。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种联合抑制剂及其在用于治疗急性髓系白血病，尤其是FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病的药物中的应用。

背景技术

FLT3-ITD突变是急性髓系白血病中最常见的突变之一，约25～30％的急性髓系白血病患者的白血病细胞中含有FLT3-ITD突变体。

FLT3-ITD突变可引起下游一系列促进白血病细胞存活和增殖的细胞通路活化，致使急性髓系白血病复发率高，长期预后不良。因此，国际上两大指南(NCCN和ELN)均将FLT3-ITD突变阳性不填列为急性髓系白血病预后不良的独立危险因素。

目前已针对FLT3-ITD阳性突变研发了多中小分子靶向抑制剂，如第一代的Sorafenib、PKC412，第二代的Quizartinib、Gilteritinib等。这些靶向抑制剂单独或与化疗联合用于治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病。

但是目前的临床研究表明FLT3抑制剂治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病的效果并不理想。尽管在使用抑制剂后会有较快的治疗反应出现，如达到白血病完全或者部分缓解，但是疾病会迅速复发，并对抑制剂失去效果。由此可见，FLT3-ITD突变阳性白血病细胞中存在对抑制剂抵抗的机制，使得抑制剂无法发挥抗白血病效应。

因此，需要寻找新的治疗靶点，克服白血病细胞耐药，达到更好的治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种联合抑制剂，能够有效消除FLT3-ITD突变阳性白血病细胞对FLT3抑制剂的抵抗，更有效的杀伤白血病细胞。

为了达到上述目的，根据本发明的一方面，一种联合抑制剂，包含组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂与FLT3抑制剂。

在本发明一实施例中，所述FLT3抑制剂包含式I所示的化合物及其药学上课接受的盐：

在本发明一实施例中，所述组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂为组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂22d。所述组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂22d包含式II所示的化合物及其药学上课接受的盐：

根据本发明的另一方面，提供一种FLT3-ITD突变体抑制剂，包含组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂与FLT3抑制剂。

根据本发明的另一方面，提供一种上述联合抑制剂在制备协同抑制FLT3-ITD突变体的抑制剂中的应用。

根据本发明的另一方面，提供一种上述联合抑制剂或上述FLT3-ITD突变体抑制剂在制备用于治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

根据本发明的另一方面，提供一种上述联合抑制剂或上述FLT3-ITD突变体抑制剂在制备用于治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病的药物中的应用。

在本发明中，通过利用组蛋白去乙酰化酶8特异抑制剂，消除白血病细胞上调组蛋白去乙酰化酶8的表达而抵抗FLT3抑制剂的抵抗机制，从而更有效的治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病。

附图说明

图1A至图1D为是FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病细胞株MV4-11和MOLM-13在FLT3抑制剂AC220和组蛋白去乙酰化酶8特异性抑制剂22d不同剂量和方式处理下的凋亡和增殖情况。