[发明专利]硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用，及药物制剂在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒感染药物方面的应用。本发明发现硝唑尼特和/或替唑尼特及其药学上可接受的盐有效保护动物细胞的药物浓度低，可达微摩尔级浓度级别。本发明还发现硝唑尼特和/或替唑尼特及其药学上可接受的盐能保护细胞抵抗病毒感染并降低病毒在细胞中的核酸量。

技术领域

本发明涉及动物抗病毒领域，更具体地，涉及硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用。

背景技术

硝唑尼特(nitazoxanide，NTZ)，化学名为邻[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯(2-(acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide)，是一种噻唑类药物，在上世纪七十年代首次合成。硝唑尼特是一种前药，给药后在体内很快水解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)，但两者生物作用相似，都具有抗寄生虫等药效作用。

自上世纪70年代以来，人们对硝唑尼特和替唑尼特的认识和开发逐渐增多。首先人们为了应对各种原虫病对人类和动物的危害，通过结构改造发明了硝唑尼特和替唑尼特，并发现其对感染人和动物多种绦虫、原虫等都有抑制作用。鉴于硝唑尼特和替唑尼特活性相似，而替唑尼特溶解性差，因此硝唑尼特被作为替唑尼特的前药用于抗寄生虫，并已经于2002年被美国FDA批准用于治疗儿童蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫等肠道原虫感染引起的疾病。经过多年在非洲及南美多个国家使用表明，其抗寄生虫感染效果好，不良反应少。

进一步的研究发现硝唑尼特和替唑尼特还能对众多的厌氧微生物具有抑制作用。而研究机制揭示其抗寄生虫及厌氧微生物的机制可能是干扰其丙酮酸：铁氧还蛋白还原酶(PFOR)所依赖的电子转移反应。丙酮酸：铁氧还蛋白还原酶(PFOR)所依赖的电子转移反应是寄生虫和厌氧微生物能量代谢的重要环节。近年来还发现，硝唑尼特能抑制葡萄球菌等细菌的被膜，具有多种抗微生物模式。

随着人们对硝唑尼特和替唑尼特兴趣的增加，人们相继发现硝唑尼特具有抗病毒活性、抗炎活性等一系列生物活性。其中，实验室研究显示，硝唑尼特或替唑尼特能抑制乙型、丙型肝炎病毒；抑制轮状病毒；能够在翻译后阶段阻断流感病毒血凝素蛋白的成熟，对甲型流感、乙型流感均具有高效抑制活性。临床研究结果显示，一日两次、每次600mg、连续服用5天硝唑尼特能够有效降低普通流感的病程。但抗某些病毒感染的机制尚未完全阐明，硝唑尼特和替唑尼特在抗动物病毒上的应用尚无报道。

猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)俗称为猪蓝耳病毒，为猪繁殖与呼吸综合征的病原，是一种单股正链有囊膜的RNA病毒。PRRSV根据基因型主要分为两种：Ⅰ型，主要存在欧洲；Ⅱ型，主要存在北美洲。两种基因型大约有60％的序列具有一致性，同时也表现出不同的血清型。

猪繁殖与呼吸综合征是一种高度接触性传染病，以母猪繁殖障碍(晚期流产、早产、死胎、弱胎、木乃伊胎)和仔猪呼吸障碍、非特异性淋巴单核性和间质性肺炎甚至死亡等为主要临床表现。我国南方猪场在2006年爆发了“高热症”(临床上表现为高热、耳朵发绀、高发病率、快速传播和高死亡率)给我们养猪业带来巨大损失，经我国科学家采用多种手段鉴定，证明其就是一种变异的PRRSV，即高致病性PRRSV。目前，PRRSV不仅仍然是我国养猪业的主要病原，也是全世界养猪业的巨大威胁。因此，研究开发抗PRRSV感染和抑制PRRSV病毒复制的有效药物，对动物防控猪繁殖与呼吸综合征具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用本发明提供的技术方案如下：

硝唑尼特和/或替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒感染药物方面的应用。

一种药物制剂在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒感染药物方面的应用，包括硝唑尼特和/或替唑尼特原型药物，硝唑尼特和/或替唑尼特在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或组合。