[发明专利]抗病毒蛋白C19orf66在靶向寨卡病毒非结构蛋白NS3抗病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了抗病毒蛋白C19orf66作为寨卡病毒非结构蛋白NS3抑制剂在抗病毒药物中的应用。本发明提供了抗病毒蛋白C19orf66具有高效地靶向寨卡病毒非结构蛋白NS3，促进NS3的溶酶体途径降解，从而抑制寨卡病毒在宿主中的增殖的新应用。这开拓了人源化抗病毒蛋白在抗病毒防治领域的临床应用新领域，从而为靶向寨卡病毒非结构蛋白NS3的药物开发提供新的思路及方向，为抗寨卡病毒药物的开发提供科学依据，并为临床抗病毒治疗提供新思路。

技术领域

本发明属于蛋白质工程技术领域，更具体地，涉及抗病毒蛋白C19orf66作为寨卡病毒非结构蛋白NS3抑制剂在抗病毒药物中的应用。

背景技术

寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属，是一种主要通过伊蚊传播的病毒。近数十年，蚊媒黄病毒，包括登革病毒(dengue virus,DENV)、西尼罗病毒(WestNile virus,WNV)、黄热病毒(yellow fever virus，YFV)，以及最近新流行的寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)，已经暴发出重大疫情，在全世界一些地区流行。在2013年底或者2014年初，寨卡病毒病开始大规模的在美洲流行，特别是巴西。2018年统计发现，已经有84个国家和地区报道感染ZIKV的病例。尽管大部分人感染ZIKV后，主要的临床症状表现为自限性发热、皮疹、关节痛、结膜炎等，但是与其他黄病毒科病毒(例如DENV和YFV)导致的疾病不同的是，ZIKV还可能导致新生儿小头畸形等其他新生儿先天性异常，以及导致成人出现格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)、脑膜脑炎、多器官衰竭和血小板减少症(Thrombocytopenia)等症状，因此ZIKV已经被世界卫生组织(World HealthOrganization,WHO)列为严重威胁全球健康病原体，并宣布寨卡病毒病的暴发作为“全球关注的突发公共卫生事件”。

目前，临床上还没有有效的疫苗或者药物针对ZIKV进行预防或者治疗ZIKV导致的相关疾病。病人主要依靠自身的天然免疫和适应性免疫来应对ZIKV的感染。先天免疫系统(Innate immune system)被认为是人体防卫病毒感染的第一道防线，而一型干扰素(TypeI interferons,IFN-I)是先天免疫系统关键的细胞因子。宿主快速、广泛的产生IFN-I是宿主先天免疫系统抗病毒反应的重要事件。FN-I本身没有直接抗病毒的作用，而是通过自分泌或者旁分泌方式作用于靶细胞的一型干扰素-α/β受体(IFN-α/βreceptor,IFNAR)，从而激活下游相应的信号通路，最终导致大量的干扰素诱导基因(interferon-stimulatedgenes,ISGs)的产生。已经报道，ISGs编码的不同蛋白可以通过不同的机制直接产生抗病毒的作用，这些机制包括抑制病毒的转录、翻译和复制，以及影响病毒核酸的降解和宿主本身代谢的改变等。已报道的具有抗寨卡病毒ISGs有，IFITM1、IFITM3、PARP12和Viperin，但是，很多的ISGs具体抗病毒的机制仍然是不清楚的，需要进一步的研究。

C19orf66(也命名为：IRAV,UPF0515,RyDEN,Shiftless)是一个最近新发现的ISG，它可以抑制DENV、WNV、丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)和基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV)等在体外培养细胞中的复制。Suzuki Y等报道C19orf66可以通过结合病毒RNA及其调节蛋白PABPC1和LARP1，而干扰DENV的转录。Balinsky等报道C19orf66可以与DENV复制复合物结合，从而干扰DENV RNA的加工过程，影响病毒的复制。最近的研究表明C19orf66能够结合翻译中的核糖体和mRNA,抑制mRNA的程序性-1核糖体移位(programmed-1 ribosomal frameshifting,-1PRF)，从而影响mRNA翻译水平。我们已申请的一个专利也申报了所述抗病毒蛋白C19orf66是在制备抗寨卡病毒感染药物中的应用的权利要求，但是C19orf66在制备抗寨卡病毒感染药物的精确药物靶点仍然是未知的。