[发明专利]成年人经口暴露于DEHP的生理毒物代谢动力学模型

说明书

本发明涉及公共卫生领域，具体涉及化学品风险评估。尤其涉及一种成年人经口暴露于DEHP的生理毒物代谢动力学模型。该模型的构建方法包括：S1：确定经口摄入的DEHP在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；S2：确定成年人经口暴露于DEHP的生理毒物代谢动力学模型结构；S3：建立数学模型，编写微分方程；S4：获取人体生理学参数、DEHP生化参数以及DEHP毒代动力学参数；S5：DEHP的生理毒物代谢动力学模型模拟与参数优化。本发明公开的模型和方法有助于建立人体的DEHP内外暴露关联，模拟DEHP在靶器官的含量水平，进一步结合DEHP的效应指标，明晰DEHP的效应机制和剂量‑反应关系；从而更加精准的评估人群经口暴露于DEHP的健康风险，为制定和修正DEHP限值提供重要科学基础数据。

技术领域

本发明涉及公共卫生领域，具体涉及化学品风险评估。尤其涉及一种成年人经口暴露于DEHP的生理毒物代谢动力学模型。

背景技术

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)，CAS号为117-81-7，主要作为增塑剂被用于各种塑料制品中，如儿童玩具、地砖、墙面覆盖物、家具、油漆、粘合剂、食品包装盒容器、塑料管道、医疗设备等。成年人主要的DEHP暴露途径为经口摄入，而皮肤接触暴露和呼吸吸入暴露的贡献度较小。DEHP暴露与多种健康危害相关。DEHP具有内分泌干扰效应，其初级代谢产物MEHP可影响人体内脂质代谢过程；并且DEHP具有潜在的致癌性，动物实验发现慢性DEHP暴露增加了肝癌的发病率；此外，人群研究显示暴露于高浓度DEHP环境中，会降低人类精子活性并增加精子核染色体DNA损伤风险；还有研究表明，DEHP暴露可能与二型糖尿病发病相关，能够增加女性患子宫内膜异位症的风险，影响人体免疫系统功能，增加儿童和成年人哮喘和过敏的风险等。

化学品风险评估，是指特定化学品暴露条件下，对靶标生物体、系统或(亚)种群产生风险及其不确定性的计算或估计过程，包括危害识别、危害表征、暴露评估以及风险表征。

化学品的人群暴露评估分为外暴露评估和内暴露评估。外暴露评估是指根据人体直接接触环境介质中化学品含量，结合暴露途径、频率、周期、持续时间等，评估化学品的总体暴露水平和毒性效应。内暴露评估是指根据人体生物样本中化学品及其代谢产物的含量，评估化学品的总体暴露水平和毒性效应。通常，化学品对人类的暴露可通过有代表性的监测数据和(或)通过基于类似用途、暴露模式或特性化学品信息的模型计算来评估。例如，人群经口暴露于化学品的暴露评估常根据化学品在各类食品中的含量和人群食品消费量，计算化学品的总经口摄入量，并与安全限值进行比较。

充分结合外暴露与内暴露评估，探究外暴露与内暴露之间关联，有助于对化学品健康效应的研究和风险评估。传统毒代动力学(toxicokinetics，TK)模型则是基于实验测定外暴露剂量和可采样并检测的生物样品中效应剂量，建立数学模型，计算相应的毒代动力学参数(如清除率、半减期和稳态表观分布容积等)，从而实现对化学品在生物体内毒代动力学过程的模拟和预测。

生理毒物代谢动力学模型(physiologically based toxicokinetic，PBTK)依据真实的生理解剖学结构，考虑化学品的理化特性、组织脏器的血流及代谢酶分布特征等，采用数学建模的方法，描述化学品及其代谢产物在血液和全身器官组织的动力学过程，包括吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)。其目前被广泛应用于化学品风险评估、管理等方面，可降低风险评估过程中的不确定性，为化学品安全评估标准的制定提供依据。

化学品及其代谢产物往往表现出针对特定的细胞、组织或器官等生物靶点呈现的特异性毒性效应，因此，需获取上述位点的“靶浓度”，仅通过实验手段难以对人体内部器官或组织进行分离和提取，并且因为人体试验过于复杂等原因，通常需要根据其他物种(如啮齿类)的试验数据进行外推，但是物种生理结构及功能上的差异让这种外推具有较大不确定性。传统毒代动力学模型由于缺乏与人体生理学的相关性，难以精准预测化学品及其代谢产物到靶点的内暴露浓度，也难以将预测结果外推至不同的暴露场景、暴露途径及物种。