[发明专利]帕比司他在制备预防、缓解和/或治疗多发性硬化症药物中的应用

说明书

本发明公开了帕比司他在制备预防、缓解和/或治疗多发性硬化症药物中的应用。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型上，帕比司他显示了很好的治疗作用，其可有效地治疗疾病的病理变化和疾病的进展。其治疗作用是通过抑制中枢神经系统内小胶质细胞的增殖。

技术领域

本发明涉及帕比司他在制备预防、缓解和/或治疗多发性硬化症药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫性疾病，其具有高复发、易致残的特点。临床多表现为瘫痪、麻木、痛性痉挛、失语、视力障碍等。流行病学研究显示，每100000万人中有50-300人患有多发性硬化症，全球有230万人患有多发性硬化症，主要集中在欧美国家。多发性硬化症患病率随所处的纬度增加而增高，且女性发病率是男性的两倍(Neurology.2014；83(11):1022-1024)。多发性硬化症的病因尚不明确，可能与遗传、环境、感染等多种因素相关。根据患者的临床表现，多发性硬化症可分为四种类型：复发缓解型，表现为复发缓解交替，病情无明显进展；原发进展型，即起病后不断恶化；继发进展型，以复发缓解型起病继以不断恶化；进展复发型，发病后病情逐渐进展伴有复发(Neurology.2014；83(3):278-286)。目前，临床上的治疗药物多针对的是复发缓解型的病人。多发性硬化症的病理变化较为复杂，主要包括局部炎症反应、免疫系统失调、胶质细胞增生、髓鞘脱失、神经元及轴索损伤等(Neuron.2018；97(4):742-768)。

多发性硬化症的发病机制尚未完全阐明，其中公认的机制是由自身反应性T淋巴细胞介导的免疫应答。外周中的T细胞被抗原提呈细胞提呈的抗原激活，分化为Th1和Th17细胞亚群,并分泌各种炎症性细胞因子，这些细胞和炎性反应因子渗入中枢神经系统，破坏血脑屏障，并募集大量的免疫细胞到中枢神经系统。自身免疫性T细胞在中枢神经系统中被再度活化、分化和增殖，产生大量的炎性反应因子，破坏神经元和少突胶质细胞，造成局部脱髓鞘和轴索损伤，最终导致神经功能障碍(Lancet.2018；391(10130):1622-1636)。

过去二十多年，随着人们对多发性硬化症发病机制认识的不断深入，研究人员开发出了多种针对该疾病特殊生理途径的药物。目前，用于治疗多发性硬化症的药物主要分为五大类：免疫调节剂、激素类、单克隆抗体、干扰素类和神经修复剂。这些药物可以缓解疾病进展，控制患者的症状，但对于修复受损神经元无效，对患者的功能型残疾无改善作用，且长期应用有严重的毒副作用。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentally allergic encephalomyelitis,EAE)模型是一种经典的多发性硬化症动物模型，由髓鞘自身抗原特异性激活脑部辅助T细胞，使中枢神经系统发生炎性浸润，髓鞘脱失，其生化、免疫及病理特征都与多发性硬化症非常相似。

帕比司他是一种口服去乙酰化酶抑制剂(HDAC)，于2015年2月23日由FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。帕比司他作为非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(泛HDAC抑制剂)，是市场上最有效的HDAC抑制剂。帕比司他可抑制I类(HDAC 1,2,3,8)，II类(HDAC 4,5,6,7,9,10)和IV类(HDAC 11)蛋白。帕比司他主要通过表观遗传调控和抑制蛋白质代谢发挥抗肿瘤活性。帕比司他还与硼替佐米表现出细胞毒性协同作用，硼替佐米是一种同时用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。

本发明是经过大量动物实验研究获得的新的发现。新的发明内容主要涉及，为临床提供治疗多发性硬化症的药物。目前有关帕比司他在多发性硬化症的直接或间接治疗作用尚没有报道。

在中国专利CN 103608012A(公开号)中记载了“在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合”。其中，涉及了帕比司他及其药学上可接受的盐类和鲁索利替尼及其药学上可接受的盐类的组合用于增生性疾病如骨髓增值性肿瘤的治疗。