[发明专利]微泡制备方法

说明书

本发明涉及一种微泡制备方法，包括以下步骤：向反应容器提供成膜材料；向所述反应容器充入形成微泡所需的气体并控制充入气体的体积；用预设方法生成由所述成膜材料包裹所述气体的微泡，改善了现有制备方法微泡浓度值一致性不佳的问题，从而带来微泡浓度值一致性更好的有益效果。

技术领域

本发明涉及制备工艺领域，尤其是一种微泡的制备方法。

背景技术

封闭的微米级含气微泡，常用于医学超声成像，作为增强医学超声成像信号的诊断试剂——超声造影剂。

医学超声成像以组织内各细微结构作为超声波的散射体，当超声束遇到小于发射波长的截面时发生散射现象，散射波存在于任何方向，其中与探头发射方向相反的散射称为背向散射，超声诊断仪探头接收背向散射信号，实现组织成像。

超声造影剂是由大量分散在液体中的微泡组成的混悬液，通过静脉注射的方式进入血液循环系统，其中的每一个微泡都是一个声波散射体，能够提高背向散射强度从而实现医学超声成像。市售的超声造影剂产品主要有Optison，Definity，Sonovue等(Pereraet.(2015)Wiley Interdisciplinary Reviews:Nanomedicine and Nanobiotechnology,7(4),593-608)。

背向散射强度是超声造影剂最重要的性能指标，背向散射强度可以由以下公式给出(假定在一个特定的区域内，散射体直径远小于波长，并且呈松散分布)：

其中I_s为背向散射强度(W/m²)；I为入射波的强度(W/m²)；N为散射体粒子的数目，即微泡浓度；V为微泡体积(m³)；∑为单个微泡的有效散射面积(scattering cross-section)，即：在理想状态下，超声造影剂的背向散射强度受到微泡浓度、微泡体积等因素的综合影响。

微泡浓度是影响背向散射强度的主要因素之一，当微泡浓度值出现波动时，背向散射强度会随之改变(Lampaskis&Averkiou(2010).Ultrasound in medicine&biology,36(2),306-312)，另外，随着超声探测仪的发展，微泡浓度值的轻微变化都会反馈到超声检测结果中，若要保证背向散射强度的一致性，需尽可能的保证微泡浓度值的一致性。

除超声造影剂以外，微泡还广泛应用于靶向递送药物、溶栓、基因靶向输送等用途，主要原因是微泡在超声辐照下会产生空化作用，因此微泡联合超声可进行局部控释药物从而产生局部治疗和期望的生理效应。

当微泡用于靶向递送药物时，微泡的浓度是影响给药剂量的因素之一，为了保证准确一致的给药剂量，应尽可能地减小微泡浓度值的差异，以确保给药剂量的准确性和一致性，以免达不到有效治疗浓度而失效、或是超过最高耐受浓度而出现毒副作用(Kaya&Dayton(2009)Ultrasound in medicine&biology,35(10),1748-1755)。

已知的微泡制备方法，通常以全氟化碳、六氟化硫等作为内核气体，以白蛋白、磷脂等作为壳膜材料，将壳膜材料的溶液储存在反应容器以后，采用自由充气、过量充气等未对充气体积加以控制的充气方式向反应容器充入内核气体，最后通过超声空化法、冷冻干燥法、机械均化法等方式生成微泡，以下专利详细披露了几种典型的微泡的制备过程。

CN104519989B公开了一种机械均化法制备超声造影剂的方法，该方法以全氟丙烷作为气核，以白蛋白溶液作为包膜溶液，向白蛋白溶液充入全氟丙烷气体形成气液混合物后，经机械剪切力作用将全氟丙烷气体分散到白蛋白溶液中以形成由白蛋白包裹气体的微泡。