[发明专利]一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法

说明书

一种制备消化道药物中间体的新方法，涉及一种具体的化合物3‑羟基‑4‑氨基‑5‑硝基‑N,N‑二甲基苯甲酰胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用3‑羟基‑4‑氨基‑N,N‑二甲基苯甲酰胺为原料，与固体光气反应后同时保护氨基和羟基，再通过硝化反应选择性的引入硝基，最后水解脱保护得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简单，选择性好，可应用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种消化道药物Tegoprazan中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的方法。

背景技术

Tegoprazan最初由辉瑞研发，是一种新型的钾竞争性酸阻断剂，起效快，可长时间控制胃液pH值，可为酸相关疾病提供临床益处。Tegoprazan作为一种氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂，已经被批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。

作为一种新型药物，其良好的疗效和极低的耐药性使得其受到市场的广泛关注，其中3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺作为Tegoprazan的关键中间体，目前并没有较为成熟的工艺报道。而该中间体的工艺过程和成本控制，直接关系到最终产品的成本和市场接受程度。

本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺为原料，通过与固体光气反应后同时保护氨基和羟基，再通过硝化反应选择性的引入硝基，最后水解脱保护得到产品。新方法通过简洁的工艺步骤，温和的反应条件，使得该中间体能进行规模化生产，并有效的控制了产品的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的消化道药物Tegoprazan中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下：一种新方法制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺，以式(I)表示的消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺，按照如下步骤获得：

进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，按照如下步骤获得：

A.N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备

在反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺1倍和1,1,2-三氯乙烷5-10倍(重量比)；搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后分批加入固体光气0.33-0.40倍(摩尔比)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温；再加热至80℃反应6-10小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到水中，分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用干燥剂干燥过夜；过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物冷却后得所述N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)；

B.4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备

在反应器中加入N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)1倍和浓硫酸6-8倍(重量比)，降温到-10～-5℃，再向其中滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液倒入到冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，得所述4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)；

C.3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备