[发明专利]一类生物碱二聚体类化合物及其在制备PD-1/PD-L1通路抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种具有PD‑1/PD‑L1结合抑制作用的生物碱二聚体类化合物，这类生物碱二聚体类化合物具有如下式所示结构：实验证明本发明的生物碱二聚体类化合物对PD‑1/PD‑L1结合具有显著的抑制作用，提示该类生物碱二聚体类化合物可作为PD‑1/PD‑L1结合抑制剂应用于肿瘤、炎症性疾病、自身免疫疾病、细菌感染、病毒感染、真菌感染等疾病的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及一种新型具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱二聚体类化合物及其用途。

背景技术

人体免疫系统不仅可以抵御入侵的细菌、病毒，又可以清除自身损伤或衰老细胞，还可以监视突变的细胞，从而保护人体。免疫检查点是一系列调控免疫系统的抑制性信号通路。在正常的生理状态下，免疫检查点可以提高或降低免疫细胞中的信号(例如效应T细胞分泌细胞因子)，从而减少免疫反应并减轻附带组织损伤，对于维持免疫耐受以及调节免疫应答、防止自身组织损伤具有重要的意义。目前已发现的免疫检查点蛋白包括细胞程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程序性死亡受体-配体1(PD-L1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)等。针对这些免疫检查点蛋白的阻断剂，可重建免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，增加内源性抗肿瘤免疫效应(中国免疫学杂志,2019,35(13):1651-1661；现代肿瘤医学,2019,27(18):3345-3349)。

PD-1主要表达于活化的效应T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞以及间充质干细胞，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。目前已知的PD-1配体有两种:程序性死亡配体PD-L1和PD-L2。其中PD-L1表达在抗原呈递细胞、非淋巴器官和多种肿瘤细胞上。大量研究表明，PD-1/PD-L1免疫检查点通路的过度激活可显著抑制效应T细胞的生物学功能，从而可能引起一些自身免疫性疾病、肿瘤的免疫逃逸、病毒感染、细菌感染、真菌感染等疾病的发生。阻断PD-1与PD-L1相互作用具有很好的应用前景(中国药科大学学报,2019,50(1):1－10)。

目前全球已有9款PD-1/PD-L1药物获批上市，均为大分子单抗药物，应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种恶性肿瘤，并取得了令人瞩目的疗效。然而，抗体药物存在生产成本高、稳定性差及免疫原性等问题，且此类药物半衰期较长，注射后副作用较难缓解。与抗体药物相比，小分子药物有其不可取代的天然优势，比如稳定性好、可口服、生物利用度高、不易产生免疫原性、剂型设计范围广、可批量生产等，因此，开发阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子药物逐渐成为热点(上海医药,2019,40(17):76-80)。据报道，红日药业开发的艾姆地芬片是国内首个获得临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂，为小分子PD-1/PD-L1相互作用阻断剂的开发提供参考。

天然产物结构和来源的多样性赋予其生物活性的多样性，从天然产物中探索发现阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子候选药物具有极强的可行性。

延胡索为罂粟科Papaveraceae紫堇属Corydalis植物延胡索(Corydalisyanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，李时珍《本草纲目》中记载延胡索具有“活血，利气，止痛，通便”四大功效，2015版《中国药典》中记载延胡索味辛，苦，性温，主要用于治疗胸胁，腹腕疼痛，胸痹心痛，产后瘀阻，跌打肿痛。延胡索的主要化学成分为生物碱类，目前对其药效物质基础的研究发现，延胡索甲素，乙素，丑素均具有较强的镇痛活性，尤其以延胡索乙素镇痛作用最显著。对延胡索提取物中的生物碱类化合物生物活性的研究主要集中在镇痛抗炎方面，尚未见到有关阻断PD-1/PD-L1相互作用的报道。

发明内容