[发明专利]一种苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法，将2‑溴硫代苯甲酰胺衍生物和S₈加入有机溶剂中，再加入配体和碱，惰性气氛中在铜催化剂作用下反应，然后将反应体系经抽滤和酸性水解处理，即得。本发明具有操作简单，原料和试剂易得，条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化的优点，适用于合成多种苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物，特别适用于大规模的工业生产，可以高效、高收率地制得高纯度的苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物，产物收率最高可达91％。

技术领域

本发明涉及含硫杂环化合物的制备方法，尤其涉及一种苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法。

背景技术

含硫有机物是一类具有广泛生物活性和结构功能的化合物，广泛存在于自然界中的动植物体内；在生物学方面也具有抑制癌症和杀菌作用(Organophosphorus Chemistry:Volume 42,Royal Society of Chemistry 2013.)。例如异硫氰酸盐能够阻止肺肝脏等组织癌症的发生；再如青霉素和头孢霉素是重要的人工合成的抗生素，都含有硫杂环丁烷结构单元。自然界中广泛存在于生命体中的半胱氨酸和蛋氨酸，也都属于含硫有机物。其中，某些具有特定结构的含硫杂环骨架，例如苯并二硫杂环戊烯简称BDT，是苯并稠合五元含硫杂环化合物，通常具有1,3-和1,2-二硫杂两种结构。某些BDT类骨架化合物通常具有很好的生物或药理活性，如抗乙肝病毒和抗菌活性(J.Med.Chem.2004,47,5265-5275；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3706-3710.)。因此，构建BDT类含硫杂环骨架在有机合成和生物医药中都具有重要意义。

2013年，Chen等采用2-巯基苯甲酸苯酯为原料，过硫化钠作为硫源成功合成了3H-苯并[c][1,2]二硫杂环戊烯-3-酮(Chem.Sci.2013,4,2892-2896.)。Beaucage课题组使用2-巯基苯甲酸替代酯，在硫酸催化下，硫代醋酸作为硫源，也可以合成类似1,2-BDT化合物，但是两者都用到苯硫酚的类似物，除原料难以制备外，气味也难以忍受(J.Org.Chem.1990,55,4693-4699.)。Penenory等对该方法进行优化，采用2-碘苯甲酸与过量的硫代醋酸钾为原料，在CuI/o-phen催化下，通过乌尔曼反应构筑1,2-BDT，但是产率较低(BeilsteinJ.Org.Chem.2013,9,467-475.)。2014年，Xian课题组在制备荧光探针(2-巯基苯甲酸苯基酯和过硫化钠的反应)的过程中，得到了3H-苯并[c][1,2]二硫杂环戊烯-3-酮，但是只有苯环上连有强的吸电子基团(例如硝基)才可以获得很好的产率；其它取代基均给出很低的产率(2-巯基苯甲酸苯基酯，产率仅有7％，J.Am.Chem.Soc.2014,136,7257-7260.)。

上述构筑1,2-BDT的方法存在原料不容易获得、难以合成、产率低或底物受限等缺点，且硫源一般为含硫的化合物。

发明内容

发明目的：针对以上问题，本发明提出一种原料容易获得、反应条件温和、环境友好、且收率高的苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法。

技术方案：本发明所述的如下式(2)所示苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法，

将2-溴硫代苯甲酰胺衍生物和S₈加入有机溶剂中，再加入配体和碱，惰性气氛中在铜催化剂作用下反应，然后将反应体系经抽滤和酸性水解处理，即得苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物，即BDT类骨架化合物，其中，R为氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或者卤素，X为碳或氮。

其中，反应原料在铜催化剂作用下的反应温度为40～120℃，以100℃为最佳，反应8h。

反应体系经抽滤后，用2M HCl溶液进行水解处理2h。

所述配体选自三苯基膦、邻二氮菲、2,2'-联吡啶或L-脯氨酸，优选为三苯基膦。