[发明专利]高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法在审

申请号：	201911279662.6	申请日：	2019-12-13
公开（公告）号：	CN111116498A	公开（公告）日：	2020-05-08
发明（设计）人：	茅仲平;马东旭;李大鹏	申请（专利权）人：	苏州汉德创宏生化科技有限公司
主分类号：	C07D243/08	分类号：	C07D243/08
代理公司：	南京纵横知识产权代理有限公司 32224	代理人：	陈良
地址：	215000 江苏***	国省代码：	江苏;32
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摘要：
搜索关键词：	高哌嗪盐酸制备方法
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【说明书】：

本发明涉及高哌嗪‑5‑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：以4‑哌啶酮盐酸盐与叠氮钠反应生成高哌嗪‑5‑酮；以所述高哌嗪‑5‑酮与盐酸在溶剂中反应，得到高哌嗪‑5‑酮盐酸盐。与现有方法相比，本方法合成路线短，原料易得且价廉，能获得高收率、高纯度的高哌嗪‑5‑酮盐酸盐，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及医药中间体的制备工艺，尤其涉及化合物高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

高哌嗪-5-酮及其衍生物是一类重要的药物中间体。其具有广泛的生物和药物活性，包括抗菌性（Bioorg Med Chem Lett. 2012, 3816-21， WO2006/056877），抗HIV病毒性(Bioorg Med Chem Lett.2011,398-404)，除草剂性能(Farmaco.1996, 609-612)和抗癌活性(J Pharm Sci. 1964,577-590)，同时可作为血小板活化的拮抗剂(Lipids, 1991,1157-1161)。高哌嗪类化合物是人体一氧化氮合成的抑制剂（J.Enzyme Inhib. Med.Chem. 2007, 709-715），广泛应用于治疗人类中枢神经系统疾病的药物（CRC Press,Taylor Francis Group, 2008, 220-222）。

目前，高哌嗪-5-酮盐酸盐的合成方法主要有：1）苄基或苄氧羰基保护的4-哌啶酮和盐酸羟胺生成肟；然后扩环得到苄基或苄氧羰基保护的高哌嗪-5-酮，再脱保护得到高哌嗪-5-酮，最后成盐得到；2）乙二胺和丙烯酸甲酯一步环合得到高哌嗪-5-酮，然后成盐得到。以上方法的主要缺点是步骤长，原料贵，不易得，收率低和不易工业化等。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种以4-哌啶酮盐酸盐和叠氮钠为原料反应得到高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：以4-哌啶酮盐酸盐与叠氮钠反应生成高哌嗪-5-酮；以所述高哌嗪-5-酮与盐酸在溶剂中反应，得到高哌嗪-5-酮盐酸盐。

作为一种优选方案，包括以下步骤：

（1）将4-哌啶酮盐酸盐溶于醋酸中，然后依次加入硫酸和叠氮钠，反应完全后，得到高哌嗪-5-酮的乙酸乙酯溶液；

（2）向高哌嗪-5-酮的乙酸乙酯溶液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，反应得到高哌嗪-5-酮盐酸盐。

作为一种更优选方案，所述步骤（1）中，硫酸和叠氮钠的加入温度均为0-20℃；反应温度为0-20℃。

作为一种更优选方案，所述步骤（1）中，叠氮钠与4-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为1-4：1；硫酸与4-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为1-4：1。

作为一种更优选方案，所述步骤（1）中，醋酸与4-哌啶酮盐酸盐的体积重量比为5-10ml：1g。

作为一种更优选方案，所述步骤（2）中，盐酸乙酸乙酯溶液的滴加温度为0-30℃。

作为一种更优选方案，所述步骤（2）中，盐酸乙酸乙酯溶液与高哌嗪-5-酮的摩尔比为1-4：1。

本发明与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法；与现有方法相比，本方法合成路线短，原料易得且价廉，能获得高收率、高纯度的高哌嗪-5-酮盐酸盐，易于工业化生产。