[发明专利]一种左氧氟羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种左氧氟羧酸的合成方法，所述的方法为：将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N‑二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，与混合液A缩合反应，得到含式Ⅱ所示的2‑(2,3,4,5)‑四氟苯甲酰基‑3‑二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；向反应液A中加入L‑氨基丙醇，进行胺交换反应，得到式Ⅲ所示的2‑(2,3,4,5)‑四氟苯甲酰基‑3‑(2‑氨基丙醇)‑丙烯酸甲酯的粗产品，将其溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，反应得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯，在HCl、HOAc、H₂O构成的酸体系下反应得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸。本发明避免制备N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯过程中使用的不稳定且制备困难、不安全且昂贵的乙醇钠，对设备的腐蚀低。

技术领域

本发明涉及一种左氧氟羧酸的合成方法。

背景技术

左氧氟沙星是一个具有强大市场生命力的喹诺酮类抗菌药，因其确切的临床疗效和轻微的副作用，上市20多年来面对激烈的市场竞争，依然“宝刀未老”。我国是左氧氟沙星原料药出口大国，无论是环保政策的要求，还是为了控制成本，对左氧氟沙星原料药制备工艺的研究依然“如火如荼”。因此研究开发左氧氟沙星原料药的合成新工艺，将产生极大的经济效益和社会效益。

有关左氧氟沙星的合成路线，国内外有较多的文献报道。早期左氧氟沙星的全合成路线大都是以三氟硝基苯为起始原料，但三氟硝基苯属于一类危险品，沸点和燃点都较低，在生产、贮藏和运输过程中都需要妥善处理。以三氟硝基苯为起始原料的合成路线普遍存在着合成路线长、副反应多、总收率低且操作繁琐等问题，该类工艺目前已被淘汰。

近年来，对于左氧氟沙星合成工艺的研究主要集中在以四氟苯甲酸或四氟苯甲酰氯为原料的路线，主要的不同之处在于手性中心的引入方式上。由于国内四氟苯甲酰氯和L-氨基丙醇的商品化原料来源广，因此当前以四氟苯甲酰氯为起始原料，L-氨基丙醇引入手性中心的路线是国内企业使用的主流路线。目前工业上应用较广的方法为：首先，四氟苯甲酰氯在缚酸剂三乙胺的作用下，与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合，然后再与L-氨基丙醇胺交换形成关键中间体左氧氟胺化物3。此胺化物采用一锅法制备，所得的油状物用DMF溶解后，直接在较高温度和碱催化下，一步完成环合形成左氧氟环合酯2。此后再经过水解得到左氧氟羧酸，再经缩哌反应，最终制得左氧氟沙星1。该工艺的总收率可以达到55％左右，且合成步骤精简，原料易得，目前在工业化生产中有较好的应用。由左氧氟羧酸经缩哌反应制得左氧氟沙星的工艺已经非常成熟了，而左氧氟羧酸的制备工艺还存在较多缺陷，其一：采用一氧化碳路线制备关键中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，需要使用较昂贵且危险的乙醇钠；其二：胺交换反应为可逆反应，原料转化不完全；其三：环合步骤产率较低，反应体系杂质较多。

因此，设计一种左氧氟沙星关键中间体左氧氟羧酸的合成新工艺十分必要。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明设计了一种新的左氧氟沙星关键中间体左氧氟羧酸的合成工艺，以N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯替换了N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，以四氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯为原料，在缚酸剂三乙胺的催化下生成胺化物，随后与L-氨基丙醇发生胺交换反应，得到胺化物在K₂CO₃/DMF体系中，较高温度下环合生成左氧氟环合酯，所述的左氧氟环合酯在HCl/HOAc/H₂O的体系中，以较高的产率得到左氧氟羧酸。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种左氧氟羧酸的合成方法，按照如下步骤进行制备：