[发明专利]miRNA在调控胶质瘤干细胞前神经元型-间充质型转化中的应用

说明书

本发明提供肿瘤相关巨噬细胞外泌体在胶质瘤干细胞前神经元型‑间充质型转化中的应用。本发明研究发现巨噬细胞是促进胶质瘤干细胞PMT的关键因素。M2型巨噬细胞外泌体中高表达miR‑27a‑3p，miR‑22‑3p和miR‑221‑3p，并通过CHD7‑RelB/p‑STAT3通路促进胶质瘤干细胞的PMT过程，继而降低了胶质瘤干细胞的放疗敏感性。因此，miR‑27a‑3p，miR‑22‑3p和miR‑221‑3p等相关miRNA可成为治疗胶质瘤的生物标志物和治疗靶标。为预防或缓解胶质瘤相关疾病提供重要理论依据，对于开发具有预防和(或)治疗胶质瘤相关疾病的药物具有重要的意义。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及肿瘤相关巨噬细胞外泌体在胶质瘤干细胞前神经元型-间充质型转化中的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最普遍和致命的中枢神经系统（CNS）原发性肿瘤。根据基因表达特征，可以将其分为三种亚型（前神经元型，proneural，PN；经典型，classical,CL；和间充质型，mesenchymal, MES），其中PN亚型表现出最有利的预后，而MES亚型预后最差。造成两种亚型GBM预后不同的原因，部分是由于两者表现出不同程度的侵袭性和对放疗的耐受性。

胶质瘤干细胞（GSC）是神经胶质瘤中具有干细胞特性的一小部分肿瘤细胞，其在神经胶质瘤的发生，维持，复发和放疗抵抗中起着重要的作用。与GBM相似，GSC也分为PN和MES亚型。几项研究中提到，PN GSC趋向于转变为MES亚型，以对抗放射疗法引起的细胞死亡。前神经元-间充质转化（proneural-to-mesenchymal transition, PMT）的发生可能与神经胶质瘤组织中的大量巨噬细胞有关。但是，巨噬细胞在GSC中影响PMT的机制仍然不清楚。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）占神经胶质瘤细胞成分的30％。据报道，TAM极大地促进了神经胶质瘤的进展，并导致神经胶质瘤患者的不良预后。此外，由于分泌外泌体的强大能力，据报道TAM通过外泌体增强了各种类型肿瘤的进展。但是，尚不清楚巨噬细胞来源的外泌体是否会加重神经胶质瘤的恶性程度，尤其是GSC的PMT。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供肿瘤相关巨噬细胞外泌体在胶质瘤干细胞前神经元型-间充质型转化中的应用。本发明首次研究发现巨噬细胞是促进胶质瘤干细胞PMT的关键因素。M2型巨噬细胞外泌体中高表达miR-27a-3p，miR-22-3p和miR-221-3p，三者亦可促进胶质瘤干细胞的PMT和放疗抗拒的增加；而染色质域解旋酶DNA结合蛋白7（chromodomain Helicase DNA Binding Protein 7，CHD7）作为三个miRNA的共同靶点，介导了这一过程；并通过CHD7-RelB/p-STAT3信号通路促进胶质瘤干细胞的PMT过程，继而降低了胶质瘤干细胞的放疗敏感性。基于以上发现，完成本发明。

本发明的第一个方面，要求保护miRNA相关生物材料在如下（A1）或（A2）中的应用：

A1）制备用于调控胶质瘤干细胞前神经元型-间充质型转化的产品；

A2) 调控胶质瘤干细胞前神经元型-间充质型转化；

其中，所述miRNA相关生物材料为如下：

a）miR-27a-3p，miR-22-3p和miR-221-3p中的任一种或多种；

b）促进miR-27a-3p，miR-22-3p和miR-221-3p中的任一种或多种表达的物质；

c) 抑制 miR-27a-3p，miR-22-3p和miR-221-3p中的任一种或多种表达的物质。