[发明专利]一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备Apabetalone的方法，其特征在于，包括如下步骤：

将第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到Apabetalone；

所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸浓度为0.4～0.8mol/L，所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.3，所述碱为碳酸铯，所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，所述有机溶剂为二甲亚砜；

反应条件为在60℃～120℃反应6～18小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，用有机溶剂萃取，去除有机溶剂得到固体，使用柱层析分离。

2.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备方法包括以下步骤：

Ⅰ. 在有机溶剂中，3,5-二甲氧基溴苯和三氯氧磷经过酰化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；

Ⅱ. 在溶剂中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸钠反应得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；

步骤Ⅰ中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:3～6:1～1.5，反应条件为于80～100℃反应2～5小时，反应结束后，用冰淬灭，静置，过滤取固体；

步骤Ⅱ中，反应条件为于5～50℃反应1～4小时，所述溶剂为叔丁醇或四氢呋喃，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛在溶剂中的浓度为0.2～1mol/L，反应结束后，萃取，取有机相减压浓缩得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸。

3.根据权利要求2所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸的摩尔比为1：2～4：2～4，或，

步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐的摩尔比为1：2～4。

4.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备方法包括以下步骤：

a. 含碱的有机溶剂中，4-氰基-2,6-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苄腈；

b. 有机溶剂中，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，过滤，得到的固体与氨反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲脒盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤a中所述4-氰基-2,6-二甲基苯酚的浓度为0.1～1mol/L，所述4-氰基-2,6-二甲基苯酚、2-氯乙醇与碱的摩尔比1：4～8：1～3.5，所述有机溶剂为乙腈、丙酮或异丙醇，所述碱为碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠，反应条件为在50℃～100℃反应24～48小时，反应结束后，过滤，萃取，取有机相，碱洗，饱和氯化钠溶液洗，石油醚热提取。

6.根据权利要求4所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤b中所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈的浓度为0.5～1.5mol/L，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈：甲醇：氯化氢的摩尔比为1：1～2：1～10，所述有机溶剂为乙醚或二氧六环，所述氨为氨的甲醇溶液，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢的反应条件为在0℃～30℃反应24～72小时，加入氨的甲醇溶液后反应条件为于0℃～30℃反应24～48小时，反应结束后，减压浓缩，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与氨的摩尔比为1:1.2～1.5。