[发明专利]一种伊班膦酸注射液中有关物质的测定方法

说明书

本发明公开了一种伊班膦酸注射液中有关物质的测定方法。本发明采用离子色谱法‑电导检测器，聚苯乙烯/二乙烯基苯为填料的色谱柱及保护柱，以氢氧化物作为淋洗液梯度洗脱，并对伊班膦酸注射液进行Ag系列前处理小柱处理，能够有效分离、测定伊班膦酸注射液中的有关物质。本发明与现有技术相比采用离子色谱法结合电导检测器，克服了伊班膦酸注射液的杂质没有紫外吸收的缺点，利用功能基为烷醇基季铵盐的聚苯乙烯/二乙烯基苯为填料的色谱柱，首次实现了可以同时测定有机杂质和无机杂质。

技术领域

本发明涉及一种伊班膦酸注射液中有关物质的测定方法，属于药物分析技术领域。

背景技术

伊班膦酸注射液是第三代双膦酸类药物，由瑞士罗氏公司开发，于1996年在德国首次上市，商品名为主要用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，并可预防和治疗骨质疏松症。与其他的双膦酸盐类药物相比，伊班膦酸钠具有高效，低毒，使用方便，适应症广等优点，尤其是其肾毒性在膦酸盐类药物里最小，对肾脏安全性最高，在临床应用上具有更强的优势。

杂质水平是药品安全性和有效性的重要因素之一，因此如何准确测定伊班膦酸注射液相关杂质的含量则成为一个亟待解决的问题。

目前伊班膦酸注射液未收入药典，现有进口注册标准及国家标准，主要控制的杂质为磷酸盐和亚磷酸盐，未对其他有机杂质进行深入研究。有文献报道用薄层色谱法及高效液相色谱示差法检测磷酸盐和亚磷酸盐，上述方法存在灵敏度不高、方法重现性差的缺点。

专利文献CN103134886A，采用高效液相色谱紫外法检测伊班膦酸钠原料药中的有关物质，但该申请中的检测方法针对的是中间体杂质Ⅰ(3-N-甲基-N正戊基胺丙酸)和成品的降解产物杂质Ⅱ(1-羟基-3-(N-戊胺基)-亚丙基二膦酸)，其无法对伊班膦酸钠原料药的国家标准中主要控制的亚磷酸和磷酸杂质进行检测；另一篇专利文献CN109668975A，采用高效液相色谱-电雾式检测器检测伊班膦酸注射液中的有关物质，但该申请中的检测方法灵敏度不高，专利报道最低定量限只有0.08％，不满足ICH中对于报告阈值(0.05％)的要求，且实际检测中发现其中控制的伊班膦酸钠杂质E与磷酸的保留时间相当，未能分离，专属性较差。

为了有效分析药品质量，保证用药安全，需要开发出一种灵敏度高、专属性好、耐用性强、便捷、有效的杂质检测方法，能够同时检测磷酸、亚磷酸及其他有机杂质，并能排除伊班膦酸注射液辅料中氯离子的干扰。

发明内容

本发明根据伊班膦酸钠原料药合成工艺、伊班膦酸注射液处方工艺、结合强制降解实验结果，对伊班膦酸注射液中的杂质进行了全面的分析。采用离子色谱法，电导检测器，以聚苯乙烯/二乙烯基苯为填料的色谱柱，以氢氧化物为淋洗液梯度洗脱，优化伊班膦酸注射液样品的前处理方法，建立了适用于伊班膦酸注射液的有关物质测定方法。不仅能够有效实现了对无机杂质磷酸、亚磷酸的控制，还能对伊班膦酸钠杂质A、伊班膦酸钠杂质E及其他工艺杂质和降解杂质进行控制，该方法能排除伊班膦酸注射液中辅料氯离子的干扰，灵敏度高、专属性好、耐用性强、准确度高，能够对伊班膦酸注射液中有关物质进行严格的质量控制，保证了伊班膦酸注射液的安全性和可靠性，具有现实意义。

本发明的目的在于提供一种伊班膦酸注射液中有关物质的检测方法。

本发明提供一种伊班膦酸注射液中有关物质的检测方法，包括以下步骤：

(1)称取醋酸钠、氯化钠、亚磷酸、碳酸钠、磷酸二氢钠、伊班膦酸钠、伊班膦酸钠杂质A、伊班膦酸钠杂质E各适量，制备系统适用性溶液；

(2)称取伊班膦酸钠、伊班膦酸钠杂质A、伊班膦酸钠杂质E、磷酸二氢钠、亚磷酸各适量，制备对照品溶液；

(3)取伊班膦酸注射液，经强酸性阳离子交换树脂前处理小柱过滤，再经微孔滤膜过滤，取续滤液，作为供试品溶液；

(4)采用离子色谱法分别对所述系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测，