[发明专利]一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途。所述类甲硫酸新斯的明化合物包括结构式为的化合物及其盐，其中R为‑H或‑CON(CH₃)₂，R为‑H时，记为化合物Ⅰ，R为‑CON(CH₃)₂时，记为化合物Ⅱ。本发明的制备方法对甲硫酸新斯的明的杂质研究起到了有益作用，为甲硫酸新斯的明的质量研究、标准制定、稳定性研究、药品不良反应的机制研究带来了很好的便利。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途。

背景技术

甲硫酸新斯的明为新斯的明的注射制剂。常用于严重和紧急的重症肌无力、手术后的腹气胀、尿潴留，可用于竞争型肌松药的过量中毒、阵发性室上性心动过速，亦用于脑外伤后的运动障碍、结核性脑膜炎、脊髓灰白质炎及脑炎等病恢复期的瘫痪、视神经萎缩及神经炎等症，以及其它内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。

甲硫酸新斯的明的制备工艺路线简述如下，参见IN1078MUM2014A。过程中会产生工艺杂质，例如3-羟基-N,N,N-三甲基苯胺硫酸单酯盐，但有关于甲硫酸新斯的明的其他形式的杂质的鲜有报道。

间氨基苯酚与硫酸二甲酯反应步骤中极易生成单甲基化杂质3-(甲胺基)苯酚，此杂质在后续反应中会衍生出本发明所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，因其与主产物结构类似，很容易残留在甲硫酸新斯的明中。此两种杂质均含有芳香胺特征基团，文献(SZEKELY G，AMORESde SOUSAMC，GIL M，et a1.Genotoxicimpurities in pharmaceutical manufacturing：sources，regulations，and mitigation[J].Chem Rev，2015，115(8)：8182)中指出芳香胺类化合物具有致癌性和致突变性，这类化合物是已知的潜在基因毒性杂质，必须根据ICHM7《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》指导原则进行必要的研究及控制，因此制备高纯度的新形式的杂质作为对照品对于甲硫酸新斯的明的质量研究和杂质检测很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物，通过对其进行结构验证，可用于甲硫酸新斯的明的质量管控。

本发明的另一个目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，该制备方法工艺简单，所得产品纯度高，适合作为检测对照品。

本发明的第三个目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物作为甲硫酸新斯的明杂质检测对照品的用途，以使甲硫酸新斯的明的质量控制得到进一步的加强从而保证药品质量及用药安全。

为实现上述目的，本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的具体技术方案为：

一种类甲硫酸新斯的明化合物，为如下结构式的化合物及其盐：

其中R为-H或-CON(CH₃)₂，R为-H时，记为化合物Ⅰ，R为-CON(CH₃)₂时，记为化合物Ⅱ。

本发明提供的类甲硫酸新斯的明化合物，通过对其进行结构验证，可用于甲硫酸新斯的明生产过程的质量管控。相对于常温状态下为液态的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ来讲，其对应的盐在常温状态下为固体，更易保存及方便使用。

上述盐为由化合物Ⅰ、化合物Ⅱ所制备的甲硫酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。上述种类的盐原料易得、制备过程简单，方便用于甲硫酸新斯的明生产过程的质量管控。

本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法的具体技术方案为：