[发明专利]一种具有抗肿瘤效果的钌(II)多吡啶金属配合物的合成方法及应用

说明书

本发明公开了一种钌(II)多吡啶金属配合物的合成方法和应用。本发明的钌(II)配合物以2‑(4‑(噻吩‑2‑乙炔基)苯基)‑1H‑咪唑并[4,5‑f][1,10]菲咯啉为主配体，4,4'‑二甲基‑2,2'‑联吡啶为辅助配体。本发明合成的配合物能有效的抑制多种肿瘤细胞(A549，HepG‑2，SGC‑7901，Hela)的增殖，此外，所述钌金属配合物能有效的抑制肿瘤细胞的迁移，显著增加细胞内活性氧的含量，有望发展为多种肿瘤的治疗药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及到一种钌(II)多吡啶金属配合物[Ru(dmb)₂(ETPIP)]²⁺的合成方法和应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，因癌症死亡的病人约占总疾病死亡人数的25％。全球每年约有1010余万人患恶性肿瘤，顺铂等金属抗肿瘤药物的发现给恶性肿瘤的治疗带来了新希望，它们对卵巢癌、膀胱癌、睾丸癌等恶性肿瘤有显著的疗效，但临床上使用的大部分金属抗肿瘤药物都存在较大的毒副作用，如肝毒性、胃肠道毒性、骨髓毒性、耳毒性、神经毒性及肾毒性等，这极大地限制了它们在临床上的使用。因此，研发高效、低毒的抗肿瘤药物仍然是非常有意义的工作。

金属抗肿瘤药物的研发一直是抗肿瘤领域的前沿课题，钌金属配合物具有低毒、价廉和水溶性好等优点，是国际上公认的最具前景的抗肿瘤药物之一(Farrell,N.；etal.Coord.Chem.Rev.2002,232,1-14)。研究发现，[Ru(bpy)₂(dppn)]²⁺对MCF-7细胞的增殖具有显著的抑制作用，IC₅₀低至3.3±1.2μM，而[Ru(phen)₂(paip)]²⁺则能抑制Bel-7402 细胞的生长，具有潜在的药用价值([1]U.Schatzschneider,J.Niesel,I. Ott,R.Gust,H.Alborzinia,S.Chem.Med.Chem.2008,3, 1104-1109；[2]Y.J.Liu,C.H.Zeng,H.L.Huang,L.X.He,F.H.Wu, Eur.J.Med.Chem.2010,45,564-571)。此外，值得一提的是钌金属配合物NAMI-A和KP1019已进入临床试验阶段(Sava G,et al. Anticancer Res.1999,19,969)。

本课题组一直致力于金属抗肿瘤药物的研发，为了发现抗肿瘤效果更好的钌(II)多吡啶金属配合物，我们合成了结构新颖的配合物 [Ru(dmb)₂(ETPIP)](ClO₄)₂，并对其抗肿瘤活性及机理进行了探索，发现该钌(II)多吡啶金属配合物对A549，HepG-2，SGC-7901和Hela细胞的增殖具有较好的抑制作用，其IC₅₀值分别为18.4±2.3，66.7±4.1， 29.4±3.4，25.3±1.6μM。

发明内容

本发明的目的是提供一种钌(II)金属配合物的合成方法及其应用。

本发明思路：利用sonogashira偶联反应、缩合反应和配位反应制备钌(II)金属配合物[Ru(dmb)₂(ETPIP)](ClO₄)₂，运用MTT法、染色法和高内涵细胞成像系统分析该钌(II)金属配合物的抗肿瘤活性及机制。

合成钌(II)金属配合物[Ru(dmb)₂(ETPIP)](ClO₄)₂的具体步骤为：

(1)按摩尔比为1:1.5～2称取4-溴苯甲醛和2-乙炔基噻吩，以二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，以三乙胺为溶剂，在 25～80℃下搅拌8～15小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得4-(噻吩-2-乙炔基)苯甲醛；