[发明专利]一种尼洛替尼的高收率合成方法

说明书

本发明公开了一种尼洛替尼的高收率合成方法，涉及药物有机合成技术领域，以3‑乙酰胺基‑4‑甲基苯甲酸作为起始原料，与3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮经闭环反应得到尼洛替尼。本发明原料易得，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，所制尼洛替尼的总收率能够达到70％以上。

技术领域：

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种尼洛替尼的高收率合成方法。

背景技术：

尼洛替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。API是一盐酸盐一水合物，2007年获美国FDA批准上市，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。

过往文献多采用的合成方法是：以3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯作为起始原料，与单氰胺在硝酸存在下反应生成3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐，该硝酸盐再与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合，得到4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)]氨基}苯甲酸乙酯。水解、酰化该产物后与3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基胺在碱性条件下酰胺化缩合得到尼洛替尼。但该方法总收率较低、产品纯度不高，成本较高。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种尼洛替尼的高收率合成方法，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，进而提高产物尼洛替尼的收率。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种尼洛替尼的高收率合成方法，以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮经闭环反应得到尼洛替尼；

所述酰胺缩合反应的反应溶剂为二氯甲烷。

所述3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸先与氯化亚砜反应生成3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酰氯，再在三乙胺存在下与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺发生酰胺缩合反应。

所述加成反应的反应溶剂为酸性乙醇溶液，优选硝酸的乙醇溶液。

所述硝酸为稀硝酸。

所述闭环反应的反应溶剂为乙醇。

所述闭环反应的催化剂为氢氧化钠。

本发明以氢氧化钠作为闭环反应的催化剂，但由于中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮反应时的空间位阻较大，因此仅在氢氧化钠的催化作用下，经该闭环反应得到的产物尼洛替尼的收率较低，从而致使上述整个合成路线的总收率降低。基于提高尼洛替尼收率目的，本发明还添加了介孔分子筛催化剂作为该闭环反应的催化剂，以配合氢氧化钠来提高中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的反应活性。即：

所述闭环反应的催化剂由氢氧化钠和介孔分子筛催化剂组成，两者质量比为5-10:1。

介孔分子筛催化剂可以选用以下任意一种：

所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为钼，其制备方法为：将钼酸铵溶于水中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。