[发明专利]一种制备AZD4547的方法、中间体及中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备AZD4547的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）制备第一中间体2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯；

（2）以第一中间体为原料制备第二中间体5-［2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基］-1H-吡唑-3-胺；

（3）含碱的有机溶剂中，第三中间体4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯与第二中间体反应制备得到AZD4547。

2.根据权利要求1所述的制备AZD4547的方法，其特征在于，步骤（1）所述第一中间体2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

a. 在有机溶剂中，3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸或乙酸反应制备得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸；

b. 氢气氛围，催化剂作用下，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸于有机溶剂中加氢还原得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸；

c. 冰浴环境下，有机溶剂中，草酰氯或氯化亚砜作用下，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸氯代得到3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯；

d. 冰浴环境下，在含碱的条件下3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯和氰乙酸乙酯取代得到2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的制备AZD4547的方法，其特征在于，步骤a中，所述3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸反应时，有机溶剂中加碱，所述3,5-二甲氧基苯甲醛的浓度为1～2.5mol/L，所述3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸与碱的摩尔比1：1～1.5：0.1～0.5，所述有机溶剂选自乙腈、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，所述碱选自碳酸钾、哌啶或者氢氧化钠；

步骤a中，所述3,5-二甲氧基苯甲醛与乙酸反应时，有机溶剂中不加碱，所述3,5-二甲氧基苯甲醛的浓度为1～2.5mol/L，所述3,5-二甲氧基苯甲醛与乙酸的摩尔比1：0.5～2，所述有机溶剂选自二氯甲烷、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺；

所述步骤a，所述3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸或乙酸的反应条件为于80℃～120℃反应1～6小时。

4.根据权利要求2所述的制备AZD4547的方法，其特征在于，所述步骤b中加氢还原的反应条件为于25℃～60℃催化还原13～20小时，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸的浓度为1.0～3.0mol/L，有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或甲苯，催化剂选自Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍；

步骤c，所述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸的浓度为0.5～1.5mol/L，有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与草酰氯反应时，加入催化剂，所述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与草酰氯的摩尔比为1：1～2，于-10℃～40℃反应2～6小时；或3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与氯化亚砜反应时，所述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～4，于50℃～70℃反应2～6小时；

步骤d中，将3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯的溶液与含有氰乙酸乙酯的碱性溶液混合，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯溶液浓度为0.5～1.5mol/L，所述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯与氰乙酸乙酯与碱的摩尔比：1:0.5～4：1～3.5；3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯溶解于乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，氰乙酸乙酯溶解于含碱的醇，所述的醇选自甲醇或乙醇，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或者氢氧化钠；所述3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酰氯与氰乙酸乙酯于-30℃～10℃反应1～4小时。