[发明专利]附子中海替生型C20

说明书

本发明属医药技术领域，公开了新的C₂₀二萜生物碱类化合物在安全剂量下可剂量依赖性发挥的镇痛作用活性。动物实验结果证明：化合物1‑2具有明显的镇痛作用，有望成为与疼痛相关的疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及从中药附子中提取分离纯化得到新的C₂₀二萜生物碱类化合物，及其衍生物和药用盐类在制备预防和治疗急性炎症、急性或慢性疼痛等疾病中的应用。属医药技术领域。

背景技术

附子为毛茛科乌头属植物乌头Aconitum carmichaeliiDebx.侧根的加工品，6 月下旬至8月上旬采挖，除去母根、须根及泥沙，得到习称的“泥附子”，再经不同方法炮制后得到常用和习称规格的“盐附子”、“黑顺片”和“白附片”等药用品^[1]。附子具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效，中医用于亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻，脘腹冷痛，肾阳虚衰，阳痿宫冷，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛等症候治疗。同时，附子属有毒“下品”中药。由于附子明确的临床疗效和毒性，长期以来，一直是学者们重点研究的对象之一。

关于附子化学成分及其药理活性的研究发现其中的化学成分与同属其他植物相似，主要是结构复杂而独特的二萜生物碱类，并且发现二萜生物碱类在抗炎,镇痛，抗心律失常等方面作用显著^[1-3]。因此，二萜生物碱类被认为是附子的主要有效成分^[4-7]。具体包括乌头烷型C₁₉二萜生物碱、海替生烷型C₂₀二萜生物碱、阿替辛烷型C₂₀二萜生物碱、异喹啉类生物碱、尿嘧啶以及神经酰胺类化合物。另外，还报道有黄酮类和甾体三糖苷类化合物^[8-38]。其中，去甲乌药碱，又名附子一号，作为附子中发现的强心活性成分用于临床。同时，一类具有新颖骨架结构的含磺酸基的C₂₀二萜生物碱在镇痛活性方面表现明显^[39,40]。

附子具有回阳救逆的功效，是中医常用药物，但毒性极强，误食或用药不慎可致中毒，《神农本草经》载其辛温有毒，明朝李时珍著《本草纲目》也将其列为毒草类，并有“乌附毒药，非危病不用”的记载。附子的毒性成分是脂溶性乌头类生物碱，主要成分是乌头碱和N-甲基取代的同系物中乌头碱，这些生物碱具有剧毒 (毒性大小中乌头碱＞乌头碱＞3-乙酰乌头碱)^[41]，其主要毒性作用是抑制呼吸及引起心律失常，对心脏的毒性作用是通过兴奋中枢和对心脏的直接作用引起的，进一步的实验结果指出，乌头碱对心脏的直接毒性作用是使心肌细胞Na⁺通道开放，加速Na⁺的内流，促使细胞膜去极化，从而引起心律失常^[42-50]。