[发明专利]一种靶向c-Met的多肽及其应用

说明书

本发明公开了靶向c‑Met的抗肿瘤活性多肽及其在肿瘤中的用途，属于治疗肿瘤的药物领域，具体涉及靶向c‑Met的多肽剂型及其在抗肿瘤方面的应用。本发明多肽具有氨基酸序列Xa‑Gln‑Ile‑Ile‑Ala‑Asn‑Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb,为任意氨基酸缺失或替换。经过大量实验获知c‑Met靶向肽靶点明确，体内外实验表明该序列多肽可有效抑制发病机理由c‑Met介导的癌症，包括但不限于乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌、肾癌、脑胶质瘤或黑色素瘤等人类肿瘤增长。本发明设计的靶向c‑Met的多肽，科学、合理、可行有效，能作为制备治疗人类肿瘤的治疗药物，极大拓展了c‑Met靶点药的治疗谱，为将来药物开发提供了新思路和前景，具有显著的社会价值和市场价值。

技术领域

本发明属于生物药物领域，更具体地说，涉及一种具有抗肿瘤活性的多肽及其应用。

背景技术

随着科学研究的深入，恶性肿瘤的治疗已进入个体化和精准靶向化时代，研发针对肿瘤病人个体化的治疗新靶点已成为重中之重。肝细胞生长因子受体(c-Met)原癌基因MET编码的受体酪氨酸蛋白激酶，肝细胞生长因子(HGF)是目前唯一已知的c-Met天然配体。大量临床和基础研究表明，HGF/c-Met信号通路在肿瘤发生发展中扮演着至关重要的角色，近几年在抗肿瘤治疗领域中备受关注。

目前，Met受体激活机制主要有以下四种形式：(1)Met基因突变，如乳头状肾癌；(2) HGF自分泌环，如脑胶质瘤；(3)Met基因扩增，如胃癌、肺癌；(4)Met基因融合。如脑胶质瘤、黑色素瘤、肺癌等。研究发现，在多种肿瘤中，c-Met和HGF过表达，且处于异常激活状态，引发下游信号通路的改变，如促进细胞增殖、迁移和形态学改变，继而促进肿瘤的侵袭、转移和血管生成。因此从源头上抑制该信号通路在相应肿瘤疾病中发挥着至关重要的作用。本研究用多肽序列系借助生物信息学手段和计算机模拟设计得到。

迄今，已上市的以c-Met为靶点的多靶点小分子抑制剂仅克唑替尼(Crizotinib)和卡博替尼(Cabozantinib)，用于非小细胞肺癌、晚期甲状腺髓样癌和多形性成胶质细胞瘤等多种癌症和实体瘤的治疗。在研药物共用48个，其中化药在研10个，生物药在研2个，无多肽类靶向该靶点的药物，并且中国1类目前尚无靶向该靶点的药物上市。国内该靶点研发较为靠前的药物为和记黄埔的沃利替尼，以及人福医药的重组质粒-肝细胞生长因子，均处于3期临床试验状态。多肽类药物具有毒副作用小，生产工艺简单等特点，因此研发以c-Met为靶向靶点的多肽类具有非常重要的意义和经济价值。

发明内容

1.要解决的问题

本发明提供了一类序列全新的多肽，其特征在于该类多肽可较好靶向c-Met，该类多肽序列为Xa-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb,为任意氨基酸缺失或替换，该系列多肽包括但不限于序列为Gln-Ile-Ile-Ala-Asn的多肽序列。进一步将该类多肽进行相应体外实验或体内动物实验后，证明其可以较好的抗肿瘤活性。

2.技术方案

一种靶向c-Met的多肽，采用Fmoc固相合成法制备，其特征在于：序列为Xa- Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb为任意氨基酸缺失或替换。

所述的多肽氨基酸序列具有如下氨基酸序列任意一个：

Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-1)、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-2)、 Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Ala(CM 7-3)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-4)或

Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-5)。

上述多肽可作为预防和/或治疗肿瘤的产品，其活性成分为上述序列的多肽。