[发明专利]一种特利加压素的二硫类似物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种特利加压素的二硫类似物及其制备方法，通过使用二氨基二酸将多肽药物特利加压素二硫键替换成硫醚键，得到了一种还原环境下稳定的特利加压素二硫类似物。目标多肽采用Fmoc固相合成法制备。二硫苏糖醇还原稳定性实验表明本发明的特利加压素二硫类似物具有还原稳定性。

技术领域

本发明涉及一种特利加压素的二硫类似物及其制备方法。

背景技术

食管静脉曲张是消化内科常见病，主要是由于食管静脉回流受阻引起的疾病。一旦产生食道静脉破裂，会导致出血，轻者导致失血性休克，严重者可危及生命。

特利加压素作为一种人工合成的12肽加压素类似物，能有效控制食管胃静脉曲张破裂出血，是仅有被证实能降低静脉曲张出血患者死亡率的药物。

特利加压素第4位和第9位之间的半胱氨酸残基之间通过二硫键成环。二硫键在稳定肽的三维结构上起着至关重要的作用。然而，二硫键在体内容易被硫醇和二硫异构酶还原，导致多肽结构重排和生物活性的丧失。因此，寻找一种结构类似的共价键替换二硫键是一种重要的策略对于提高二硫键环肽的代谢稳定性和保持其生物活性。

发明内容

本发明针对特利加压素的二硫键在体内容易被硫醇和二硫异构酶还原的缺陷，旨在提供一种特利加压素的二硫类似物及其制备方法。

本发明利用Fmoc-A₂(Ally/Alloy)-OH把特利加压素第9位半胱氨酸的S用CH₂替代，以便形成一种还原环境下稳定的二硫类似物。

所述二氨基二酸为Fmoc-A₂(Ally/Alloy)-OH，其结构式如下：

本发明特利加压素的二硫类似物，具有如下结构：

本发明特利加压素的二硫类似物的制备方法，包括如下步骤：

称取Rink Amide-AM树脂转移到固相合成管中，DMF溶胀后采用Fmoc固相合成法依特利加压素二硫类似物肽序进行氨基酸的缩合连接，当特利加压素二硫类似物C端第8个氨基酸Fmoc-Tyr(tBu)-OH缩合完成之后，脱除树脂肽Alloc和Ally保护基团，Fmoc保护基团后分子内环化，依肽序采用Fmoc固相合成法继续缩合氨基酸；当固相合成结束后，外加切割试剂反应2小时，冰乙醚沉淀纯化后得到特利加压素二硫类似物H-Gly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Ala-Pro-Lys-Gly-NH₂(Cys4-Ala9，硫醚键)。

具体过程包括如下：

步骤1：Fmoc法固相合成特利加压素二硫类似物