[发明专利]一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：

(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，后处理得到美托咪定粗品油状物，用特定溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；

(2)将步骤(1)得到的美托咪定固体经手性酸拆分、碱游离得到右美托咪定；

(3)将步骤(2)得到的右美托咪定与氯化氢反应，得到高纯度的盐酸右美托咪定。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非质子有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚中的任意一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四溴化钛、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌，优选为四氯化钛或三氟化硼。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述特定溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的任意一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚；任选地，所述甲基叔丁基醚或甲苯与石油醚的体积比为1:(0.5-4.0)，优选地，为1:2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述后处理为：滴加冰水淬灭，搅拌充分后静置分层，水相用氢氧化钠水溶液调节pH＝10，二氯甲烷萃取，收集有机相并减压浓缩至干，得到美托咪定粗品油状物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非质子有机溶剂的用量为8-20g，按1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯为1g计算，优选为11-15g；

任选地，步骤(1)中所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅咪唑的摩尔比为1:(1.0-5.0)，优选为1:(1.0-2.0)；

任选地，步骤(1)所述路易斯酸与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的摩尔比为1:(0.5-5.0)，优选为1:(0.5-1.0)；

任选地，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应温度为0℃-45℃，优选为40℃-45℃；

任选地，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应时间为2-12小时，优选为4-10小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述手性酸为S-扁桃酸、L-酒石酸、D-樟脑酸、D-樟脑磺酸、L-苹果酸或D-苯甲酰酒石酸，优选为L-酒石酸。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述氯化氢是以氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、或氯化氢的二氧六环溶液的形式，优选为氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液；

任选地，步骤(3)中所述氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液的质量浓度为5％-30％，优选为15％-25％。

10.根据权利要求1-5、7-9中任一项所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为主要原料，在二氯甲烷和四氯化钛催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，经后处理得到美托咪定粗品油状物，用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂，或者甲苯与石油醚的混合溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；

(2)将步骤(1)得到的美托咪定固体经L-酒石酸拆分、氢氧化钠水溶液游离得到右美托咪定；

(3)将步骤(2)得到的右美托咪定与氯化氢的乙醇溶液反应，经析晶，得到高纯度的盐酸右美托咪定。