[发明专利]用于治疗BRAFV600E突变黑素瘤的药物组合物

说明书

本发明涉及SB‑204990和维罗非尼/司美替尼的药物组合物在黑素瘤治疗方面的应用。经药理学试验证明，SB‑204990和维罗非尼/司美替尼的药物组合物可以显著抑制BRAFV600E突变黑素瘤细胞增殖。SB‑204990可以抑制维罗非尼或者司美替尼处理BRAFV600E突变黑素瘤后促生存信号MITF‑PGC1α通路的活化，进一步抑制线粒体的生物合成，加剧维罗非尼和司美替尼处理后细胞凋亡的发生。SB‑204990和维罗非尼/司美替尼的药物组合物具有协同增效的作用，可以用以制备成BRAFV600E突变黑素瘤的治疗药物。

技术领域

本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种用于治疗BRAFV600E突变黑素瘤的药物组合物，尤其涉及一种可抑制MITF-PGC1α通路和线粒体生物合成的用于治疗BRAFV600E突变黑素瘤的药物组合物。

背景技术

黑素瘤(MalignantMelanoma，MM)是一种来源于皮肤黑素细胞的恶性肿瘤，增殖迅速，易发生侵袭转移，致死率高，在皮肤肿瘤所造成的死亡病例中，黑素瘤所占比例高达74％。伴随社会经济发展，我国黑素瘤发病率逐年增长，每年新发约2万例，且多数患者首诊时即为中晚期，预后较差，因而黑素瘤已成为严重危及我国人民健康的疾病之一。虽然近年来对黑素瘤发生发展机理的认识不断深入，靶向治疗、免疫疗法等多种新治疗方法具有一定效果，但黑素瘤患者总体生存率仍不十分理想，寻找可以有效治疗黑素瘤的药物是亟待解决的医学难题。

2002年，Pollock等通过全基因组检测的方法，在黑素瘤中发现BRAF基因突变，其后的研究进一步明确BRAF第600位点上的V-E/K突变是黑素瘤BRAF基因最常见的突变类型。BRAFV600E突变导致BRAF蛋白激酶活性的持续过度活化，并进一步触发下游MEK-ERK级联信号的激活，促进细胞增殖。此外，BRAFV600E突变可以促进黑素瘤细胞的有氧糖酵解，维持其“Warburg效应”；还可调节细胞骨架重塑，促进黑素瘤的侵袭的转移。2011年，美国FDA批准靶向BRAFV600E突变的药物维罗非尼用于治疗黑素瘤。细胞学实验证实，维罗非尼对于携带BRAFV600E突变的黑素瘤细胞系有很好的杀伤效应，达到半数致死率的剂量范围一般为μM级，靶向性较好；系统使用维罗非尼可以有效抑制小鼠嫁接BRAFV600E突变黑素瘤的生长，且特异性较好，对于野生型的BRAF基因功能和正常细胞没有非常显著的影响。其后的临床实验证实，维罗非尼治疗可以有效治疗晚期BRAFV600E突变黑素瘤，反应率可以达到53％，中位生存率可达15.9个月，大大延长了晚期黑素瘤患者的生命。2013年，针对BRAFV600E突变的MAPK通路阻断药物达拉菲尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)被FDA批准用于治疗晚期BRAFV600E突变黑素瘤，黑素瘤靶向治疗的可选择药物进一步得到扩充。因此，靶向抑制包括BRAF和MEK在内的MAPK阻断疗法已经成为治疗BRAFV600E突变晚期黑素瘤的一线治疗方法。

虽然维罗非尼、曲美替尼、司美替尼等MAPK阻断药物在治疗携带BRAFV600E突变黑素瘤患者的初期具有非常好的疗效和反应率，但在治疗一段时间后，肿瘤对于MAPK阻断药物的反应率以及治疗效果都会明显下降，产生治疗抵抗。一般而言，在给予BRAFV600E突变黑素瘤细胞MAPK阻断药物的初期，MEK-ERK信号通路的抑制会导致大量细胞的凋亡。此时，未凋亡的细胞为了在MEK-ERK信号通路抑制的条件下维持存活，继续生长，细胞内的信号通路会发生可逆的重塑性变化，被称之为适应性抵抗(adaptive resistance)；而在MAPK阻断药物使用后，随着治疗时间的延长，黑素瘤细胞在增殖过程中会发生基因拷贝数变异、突变等不可逆的变化，介导对于MAPK阻断疗法的抵抗，称为获得性抵抗(acquiredresistance)。因此，通过一定方法抑制适应性抵抗，不仅可以增加短期内MAPK阻断药物的治疗效果，还可以延迟获得性抵抗的发生时间，使患者获益，是BRAFV600E突变黑素瘤治疗新的有效策略。