[发明专利]TRMT6/TRMT61A抑制剂在肝癌治疗中的应用

说明书

本发明提供用于检测TRMT6/TRMT61A或其调控的下游转录因子的表达水平的试剂在制备用于诊断或预后哺乳动物的肝癌疾病的诊断剂/试剂盒中的应用。本发明还提供TRMT6/TRMT61A酶活性或其调控的下游转录因子的抑制剂在制备用于预防或治疗哺乳动物的肝癌疾病的药物/试剂盒中的应用。

技术领域

本发明提供了TRMT6/TRMT61A抑制剂抑制肝癌干细胞的应用。

背景技术

原发性肝癌是全球五大常见恶性肿瘤之一，中国占了全球新发和死亡病例的一半以上，位居世界之首。原发性肝癌包括肝细胞癌、胆管癌及混合型癌。肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理亚型，约占80％。目前，外科手术治疗和肝脏移植是主要的治疗肝细胞癌的方法，但绝大多数患者伴随着肝硬化和严重的肝功能缺陷，且大部分肝癌患者发现较晚，所以只有少数的患者适于外科治疗，且复发率极高。化疗药物毒副作用大，极易产生耐药，不能有效延长生存期。因此，阐明肝细胞癌的发生机制是有效治疗肝癌的迫切需要。

对于多数恶性肿瘤患者而言，现有的治疗方法无法从根本上治愈肿瘤。近年来，肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell，CSC)学说受到越来越多人的高度关注。在肿瘤组织中，只有极少量的致瘤性细胞亚群具有无限增生的潜能，具有自我更新能力(self-renewal)和可塑性(plasticity)，能产生异质性肿瘤细胞，且对化疗药物和靶向性药物有耐药性，在启始肿瘤形成和发展中起着重要作用，这可能是导致多种肿瘤复发、转移和耐药的主要原因。现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥清除作用，这可能是导致临床治疗失败、肿瘤复发的主要原因。因此，若要彻底治愈肿瘤，必须清除这类细胞。肿瘤干细胞的发现为恶性肿瘤治疗的理念带来了革命性的突破，为从根本上治愈恶性肿瘤提供了理论依据。目前已经验证的肝癌干细胞生物标记物包括CD13、CD133、CD90、钙离子通道α2δ1亚基、上皮细胞黏附分子(EpCAM)等细胞表面分子。虽然目前关于肝癌干细胞的研究已取得较大进展，但是肝癌干细胞的自我更新机制仍有待进一步阐明。

RNA修饰可以在转录后水平上影响基因表达。N1-甲基腺嘌呤(m1A)修饰发生在Waston-Crick界面，产生1个带正电荷的碱基，因此能显著影响蛋白-RNA相互作用以及RNA的二级结构。编码基因发生m1A修饰的位置靠近翻译起始位点以及第1个剪接位点，一般与翻译的上调相关。这种修饰能被ALKBH1酶去除。m1A阻断Waston-Crick碱基配对，促进反转录。在mRNA上，m1A主要发生在5’UTR区，表明这种修饰可以改变RNA的二级结构。在环状结构区，这个正电荷可以稳定与RNA上的磷酸骨架结合。转录本上m1A甲基化与翻译的增加相关，也许是因为翻译起始或延伸因子易于进入或能直接被富集到。这种修饰产生的正电荷产生了特异的蛋白-RNA相互作用，以及独特的RNA相互作用，这种生物学功能还是未知的。

二硫化四甲基秋兰姆(英文化学名：Thiram或Tetramethylthiuram disulfide，CAS#：137-26-8，分子式：C₆H₁₂N₂S₄)为低毒杀菌剂，可以治疗疫病等菌类感染疾病，广泛用作植物杀菌剂和橡胶工业中的促进剂。但是对人肿瘤细胞的抑制作用和机制还未见报道。硫柳汞(英文化学名：Thimerosal或Mercurothiolate，CAS#：54-64-8，分子式：C₉H₉HgNaO₂S)广泛用做生物制品及药物制剂包括许多疫苗的防腐剂，有抑菌与抑霉菌作用，以预防有害微生物污染所致的潜在危害。硫柳汞外用用作皮肤粘膜消毒剂。有报道称硫柳汞可以抑制神经胶质瘤、白血病等肿瘤细胞的增殖。但是对肝癌细胞的抑制作用和机制还未见报道。醋酸苯汞(英文化学名：Phenylmercuric acetate或acetyloxy(phenyl)mercury，CAS#：62-38-4，分子式：C₈H₈HgO₂)可用作杀菌剂、农用除莠剂、聚氨酯塑胶催化剂等。有报道称醋酸苯汞可以抑制神经胶质瘤、白血病等肿瘤细胞的增殖。但是对肿瘤细胞的抑制作用和机制还未见报道。