[发明专利]免疫吸附剂及其制备方法、用于血液灌流的吸附器

说明书

本发明提供一种免疫吸附剂，包括载体、接枝连接臂和配基，所述载体与所述接枝连接臂共价连接，所述接枝连接臂通过连接基团与配基连接；所述载体选自聚苯乙烯‑二乙烯苯或聚苯乙烯‑二乙烯苯与交联聚乙烯醇、聚丙烯、壳聚糖、纤维素、琼脂素、葡聚糖中的一种或多种的组合物，所述配基选自雷公藤提取物及其衍生物。本发明还提供了上述免疫吸附剂的制备方法，及采用该免疫吸附剂用于血液灌流的吸附器。本发明相比于传统给药方式，通过血液循环可直接清除血液中的致病因子，雷公藤甲素可在体外的血液灌流器中发挥效用，不会以进入人体内的方式对患者器官组织造成毒性损害，且使患者不会产生耐药性，便于医护人员使用。

技术领域

本发明涉及血液灌流吸附剂领域，具体是涉及一种免疫吸附剂及其制备方法、用于血液灌流的吸附器。

背景技术

免疫吸附是一种常规的治疗手段，其通过将患者血液引出体外并通过血液灌流器，利用血液灌流器内的免疫吸附剂清除自身免疫疾病患者血液中致病抗体、抗原及免疫复合物，达到净化血液、缓解病情的目的。免疫吸附剂可以对免疫性肾脏疾病患者血液内的多余的肌酐、β2微球蛋白、致病抗体、抗原及免疫复合物等物质进行清除，同时也可对类风湿性关节炎患者血液内的类风湿因子(RF)进行特异性地清除，减少免疫复合物在受损关节及血管内的沉积，使类风湿性关节患者的发热、皮疹、关节痛、关节肿胀等症状消失或得到改善。

雷公藤又称黄藤，属卫矛科雷公藤属植物。临床研究表明，雷公藤中含有的雷公藤甲素(Triptolide，简称TP)，又名雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是雷公藤所含的最重要的免疫抑制成分之一。雷公藤甲素可抑制白介素-2(IL-2)的产生及其受体效应，诱导已活化的淋巴细胞凋亡但对胸腺细胞相对无影响，干扰淋巴细胞增生，抑制核因子κB重组蛋白(NF-κB)及白介素-2(IL-2)的活性，能够阻断肾病慢性炎症的扩展，缓解肾组织慢性炎症变化，从而治疗原发性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎。雷公藤甲素也能够作用于RNA聚合酶II中最大的亚基RPB1，抑制基因转录，与人解整合素样金属蛋白酶-10(ADAM10)、脱氧胞苷三磷酸焦磷酸酶-1(DCTPP1)、人B组着色性干皮病偶联因子重组蛋白(XPB)等蛋白结合，下调例如抗凋亡蛋白Bcl-2、抗凋亡蛋白Bcl-xL、生存蛋白Mcl-1、凋亡抑制蛋白(IAP)家族等抗细胞凋亡蛋白的分子表达量，对类风湿性关节炎疗效显著。

但是雷公藤甲素的水溶性差，细胞毒性较大，临床研究表明，其有效剂量与毒性剂量相近，患者的药物耐受程度不高，在临床使用时，难以把控药物剂量。雷公藤甲素注射剂通过静脉注射进入人体后易引发静脉炎甚至静脉溃烂。另外，雷公藤甲素的口服制剂对胃肠道有刺激作用，对服药者的肝脏、肾脏、心脏、骨髓、血液系统、免疫系统以及神经系统等都有很大的毒性作用。由于目前市场上的雷公藤甲素的制剂质量参差不齐，口服雷公藤粗提物疗效缓慢，又无法对患者的血药浓度进行实时有效测定，因此雷公藤甲素在药物使用过程中存在一定的安全隐患。

中国发明专利ZL200410029615.3公开了一种亲水性聚合物-雷公藤提取物的结合物及其药物组合物，该结合物提高了雷公藤提取物或其衍生物的水溶性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。刘畅等人(刘畅，张志荣.肾靶向雷公藤内酯醇与2-氨基葡萄糖结合物的合成[J].华西药学杂志，2017年，第32卷，第5期，第452至455页)公开了一种具有肾靶向性的雷公藤内酯醇与2-氨基葡萄糖的结合物，并且改善了雷公藤内酯醇的水溶性，可明显减轻细胞毒性，增加细胞摄取率。胡天楠等人(胡天楠，王启闻，金雪等.聚乙烯亚胺/环糊精聚合物偶合雷公藤内酯醇的体外抗肿瘤活性研究[J].浙江大学学报(医学版)，2012年，第41卷，第6期，第24至33页)公开了一种雷公藤内酯醇-聚乙烯亚胺-环糊精聚阳离子复合物，雷公藤内酯醇-聚乙烯亚胺-环糊精聚合物毒性降低，具有较好的抑制细胞转移能力，能有效携带siRNA并进入细胞中。但是上述三种药物组合物仍采取口、鼻内、直肠、透皮或注射等传统方式进行给药，仍不能避免药物对于人体细胞的刺激及毒性作用；再者，使用上述传统方式进行给药，患者易对药物产生耐药性，使正常剂量的药物不再发挥应有的作用，甚至使药物完全失效，从而给疾病的治疗带来困难。