[发明专利]氟马替尼的合成方法

权利要求书

1.一种氟马替尼的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤d)中间体3与中间体5在极性溶剂、抗氧化剂、催化剂及碱性试剂存在下反应制备得到氟马替尼；

其中，

极性溶剂选自水与DMF的混合溶剂；

抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯或叔丁基对苯二酚；

催化剂选自碘化亚铜；

碱性试剂选自碳酸钾和乙二胺的混合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5-2.5:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5-2.0:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5:1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为4-8:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为4-6:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为5:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为5-20:1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为10-20:1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为15:1。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体5的制备方法为：

步骤c)以N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为原料在有机溶剂中与氯化剂反应制备得到中间体5；

其中，所述氯化剂选自三(4-氯苯基)膦或二氯苯基膦；

所述有机溶剂选自苯基膦酰二氯。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.5:1。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.0:1。

14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.8:1。

15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体3的制备方法包括：

步骤a)以4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈为原料，与卤化剂、引发剂和N-甲基哌嗪反应制备得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；

步骤b)中间体2经催化剂反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

其中，

步骤a)中所述卤化剂选自N-溴代丁二酰亚胺或三溴化吡啶；

步骤a)中所述引发剂选自偶氮二异丁腈；

步骤a)中反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；

步骤b)中所述催化剂选自醋酸钯或氯化镍；

步骤b)中反应溶剂选自异丙醇、乙腈或DMF。